Jak często występują skutki uboczne szczepionek? Dane z badań Pfizer-Biontech niewiarygodne i zmanipulowane

24 września, 2023 admin

dr Hans Joachim Kremer

11 maja 2023

Właściwe dane z randomizowanych badań klinicznych (RBC) byłyby doskonałe do szacowania częstości występowania działań niepożądanych, nie dotyczy to jednak w ogóle badania Pfizer-Biontech, gdyż istnieją wyraźne przesłanki, że dane dotyczące zgonów i ogólnie poważnych powikłań były manipulowane.

Ostrożnie licząc, co najmniej mniej 5 proc. zaszczepionych preparatem mRNA jest dotkniętych poważnymi skutkami ubocznymi, zaś wskaźnik ten u kobiet jest wyższy.

Niedawno zwrócili się do mnie prawnicy z prośbą o przedstawienie szacunków dotyczących częstości występowania ciężkich i poważnych działań niepożądanych po szczepieniach COVID-19. Z ważnych powodów zawsze podkreślałem, że jest to mało możliwe na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (PV), czyli spontanicznego rejestrowania zgłoszeń działań niepożądanych (US VAERS lub Eudravigilance), co nie znaczy, że nie można w ogóle dokonać sensownych szacunków.

Oszacowanie częstości występowania jakichś zdarzeń zależy przede wszystkim od rodzaju zbieranych danych. W idealnej sytuacji można polegać na całkowitym zebraniu danych (np. dane dotyczące zgonów z urzędów stanu cywilnego, Destatis) lub na reprezentatywnej próbie z bezpośrednim pytaniem dla każdego uczestnika (np. Lee et al. 2022 w sprawie ciężkiego krwawienia miesiączkowego); wtedy zmierzona częstość jest bliska prawdziwej częstości występowania. Dotyczy to również poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT). Wynika to z wymogów regulacyjnych lub Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), które zwykle to gwarantują. Śmierć lub hospitalizacja pacjenta są tak widocznymi zdarzeniami, że trudno to przeoczyć i można je w zasadzie odpowiednio łatwo kontrolować. Jednak w przypadku szczepionek osoby biorące udział w badaniu preferują badania obserwacyjne, które wyraźnie nie podlegają zasadom GCP; tzn. tutaj nie ma nikogo, kto mógłby kontrolować zapisy.

W przypadku zdarzeń niepożądanych innych niż poważne w RCT należy założyć niższy wskaźnik zgłaszania, ponieważ to, czy uczestnik badania powie badaczowi o nietypowym krwawieniu miesiączkowym lub bólu stawów po szczepieniu, prawdopodobnie zależy od przypadku. Wskaźnik zgłaszalności należy więc szacować na znacznie niższy, mniej więcej 1/10 całego badania poziomie, co wydaje się bardziej realistyczne.

W obszarze spontanicznym nie chodzi jednak o zdarzenia, ale o reakcje podejrzane. Oczywiście, niektórzy mogą się mylić w swoich założeniach; niemniej jednak prawie zawsze można powiedzieć, że częstość zgłoszeń spontanicznych jest zwykle znacznie niższa niż częstość zdarzeń w RCT, głównie z powodu różnicy między zdarzeniem (zwykły związek czasowy, w RCT) a reakcją (= zakłada się lub domniemywa przyczynowość, w PV).

RCT jako doskonałe źródło?

Przede wszystkim dane z badań RCT (randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych) byłyby brane pod uwagę przy szacowaniu częstości występowania działań niepożądanych, a zwłaszcza różnic lub proporcji między „szczepionką” aktywną a placebo.

Badania RCT dotyczące tzw. szczepionek C19 były wyjątkowo duże, np. odpowiednie badanie przeprowadzone przez Pfizer-Biontech miało około 22 tys. uczestników na grupę. Konkretnie, z częstości występowania tylko ok. 0,03 proc. w grupie aktywnej i jednocześnie zerowej w grupie placebo lub z ok. 0,2 proc. w grupie aktywnej przy jednoczesnej częstości występowania (w grupie placebo) 0,1 proc., czyli prawdziwej dodatkowej częstości występowania 0,1 proc., reakcje powinny były zostać wykryte statystycznie. Tak więc wielkość próby byłaby wystarczająca do wykrycia większości „rzadkich” działań niepożądanych, tj. takich, których prawdziwa dodatkowa częstość występowania wynosi od 0,01 proc. do 0,1 proc. – i oczywiście – do wiarygodnego wykrycia prawie wszystkich „sporadycznych” działań niepożądanych (0,1 proc. do 1 proc.).

W przykładzie „obfitych miesiączek” wyróżniała się rozbieżność między danymi RCT a PV, a także bezpośrednim zapotrzebowaniem w próbie. Te ostatnie (Lee i wsp. 2022) sugerowały częstość występowania 25 proc. wśród kobiet w wieku rozrodczym, podczas gdy RCT sugerowało około 0,025 proc. Rozbieżność tę mogę wytłumaczyć jedynie celową manipulacją.

Porównanie danych RCT i VAERS

W dalszej części tej publikacji rozważę tylko dane z kontrolowanego placebo badania Comirnaty, badanie nr C4591001, a dokładniej ślepe obserwacje (cut-off 13 marca 2021). Zasadniczo istnieją dwa zliczenia zdarzeń niepożądanych (AEs): wszystkie pomiędzy dawką 1. a 1 miesiącem po dawce 2. (dalej RCT A), jak również wszystkie do momentu odślepiania (przydatne, ponieważ aktywne szczepienie było możliwe również po tym czasie, dalej RCT B). Dane dotyczące RCT A w dużej mierze odpowiadają danym z pierwotnego zgłoszenia tego badania (cut-off 14 listopada 2020), które było podstawą zatwierdzenia przez FDA i EMA. W przypadku klas głównych dane dotyczące RCT A i B różnią się znacząco liczbowo, a producenci preparatów nie przedstawili żadnego wyjaśnienia. Przypuszczalnie RCT A miało na celu wyrównanie czasu obserwacji w grupach. „Całkowity czas ekspozycji (TE)” podano tylko dla RCT B; był on minimalnie wyższy i wynosił 83,4 [x100 osobolat] w grupie aktywnej niż w grupie placebo – 82,2 [x100 osobolat]. Ponieważ tylko grupa placebo miała być odślepiona, różnica w TE wydaje się zaskakująco mała.

Dla porównania (ryc. 1) wykorzystałem dane VAERS dotyczące Comirnaty i przeprowadziłem proste dysproporcjonalności (DPA) (tabela 3), która matematycznie odpowiada współczynnikowi ryzyka (RR). Liczba „7 mln” (do 2021 r.) stanowi uzasadnienie dla porównania, ponieważ średni czas trwania badania był tworzony do RCT B i nie było dawek przypominających w jednym zbiorze danych. Całkowita liczba (Tabela 4) jest pokazana tylko dla kompletności; wartości tych nie należy porównywać z danymi z RCT.

Zasadniczo analiza nieproporcjonalności (DPA) danych z VAERS musi uwzględniać, że w badaniach klinicznych porównaniem (kontrolą) nigdy nie jest placebo, ale rzeczywiste szczepionki, w tym przypadku każda szczepionka podana między 2012 a listopadem 2020 roku, a częstość jej występowania w kontroli musi być wyższa niż w grupie placebo. Właściwie porównanie (RR) do placebo w randomizowanym kontrolnym badaniu klinicznym (RCT) powinno być zawsze znacznie bardziej dyskryminujące (różnicujące) niż DPA (analizie nieproporcjonalności).

Zgony

Na rycinie 1 (proszę zwrócić uwagę na skalowanie logarytmiczne), pierwsze co się wyróżnia to wyraźny sygnał w VAERS 7m i ogromna rozbieżność z danymi RCT. Sygnał z VAERS był właściwie już jednoznaczny od lutego, a jeszcze bardziej w lipcu 2021 roku. Natomiast analogiczne dane z RCT wydają się zupełnie niewiarygodne, i nie można mówić o lepszej mocy dyskryminacyjnej ze względu na placebo. Tutaj widzę tylko dwa możliwe wyjaśnienia: Albo dane z RCT (badań klinicznych) zostały zmanipulowane, albo w RCT badano zupełnie inny produkt niż później zaszczepiono; co oczywiście również nie było dozwolone.

Moim zdaniem, główny efekt tego produktu jest zdemaskowany przez ogromny wysyp danych VAERS. Dlatego preferowanym przeze mnie wyjaśnieniem rozbieżności jest wyraźnie manipulacja, bowiem powinno być jasne, że w interesie propagandzistów szczepień wcale nie leżało łatwe rozpoznanie tego głównego efektu w danych badania RCT.

Poważne zdarzenia lub reakcje

Podobnie jak w przypadku zgonów, zgłoszenia poważnych zdarzeń niepożądanych wykazały wyraźny wzrost w lipcu 2021 roku, a także ogromną rozbieżność z raportami SAE (niepożądanych zdarzeń) w badaniu RCT (ryc. 1), zwróć uwagę na konsekwentnie drobne przedziały ufności wynikające z dużej liczby przypadków. Podobnie jak w przypadku zgonów, rozbieżność jest tak duża, że nie można jej wyjaśnić przypadkiem lub innymi czynnikami ograniczającymi. Tutaj również widzę jedyne realistyczne wyjaśnienie: manipulacje w badaniu randomizowanym RCT.

Innym ważnym aspektem jest to: Ludzie rzadko po prostu padają martwi, i to powinno dotyczyć również szczepień COVID-19. Raczej poważne problemy często poprzedzają śmierć. Z tego względu zrozumiałe jest, że produkt, który powoduje wiele zgonów, będzie również powodował wiele SAE (niepożądanych zdarzeń).

W związku z tym należy założyć, że propagandziści szczepień nie byli zainteresowani znacznym wzrostem liczby SAE w RCT.

Ciężkie zdarzenia lub reakcje

W badaniach RCT zdarzenia niepożądane są regularnie klasyfikowane według ciężkości: łagodne, umiarkowane i ciężkie. To ostatnie jest zwykle definiowane jako: uniemożliwia wykonywanie codziennych, rutynowych czynności. Zapis ciężkości jest jednak nietypowy w PA, ponieważ zazwyczaj nie ma pola w bazie danych, które by to umożliwiało. W związku z tym informacje o ciężkości mogłem uzyskać jedynie z wolnego pola tekstowego opisu zdarzenia niepożądanego.

Co znamienne, ciężkie zdarzenia niepożądane (AE) w badaniu klinicznym (RCT) występowały istotnie częściej w grupie aktywnej niż w grupie placebo (patrz Tabela 1 i 2). W rzeczywistości podobna tendencja była widoczna w analizie nieproporcjonalności (DPA), chociaż mniej wyraźnie (Figura 1). Ogólnie jednak nie widziałbym znaczącej rozbieżności pod względem ciężkości między danymi z VAERS i randomizowanymi kontrolowanymi badaniami klinicznymi (RCT), zwłaszcza ze względu na problem z rejestracją (preparatu – przyp. tłum.).

Natomiast spadek ryzyka względnego (RR) pomiędzy RCT A i RCT B jest zaskakujący (Rycina 1). Powodem tego jest fakt, że liczba przypadków wzrosła o około 100 w każdym z nich, z 262 do 356 w grupie aktywnej i ze 150 do 256 w grupie placebo (tabele 1 i 2). Dlaczego raporty o poważnych zdarzeniach miałyby faktycznie tak bardzo wzrosnąć w czasie w grupie placebo? Propagandyści szczepionek chętnie zaprotestują tutaj: Z powodu ciężkiej choroby COVID-19. Ale było tylko około 10 do 20 przypadków, które prawdopodobnie zostały przeważone przez inne choroby układu oddechowego.

Wniosek jest taki, że nie było żadnej korzyści dla szczepienia.

W ramach opisanego randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego (RCT) przeprowadzono również bezpośrednie badanie 4 018 biorców Comirnaty i 4 106 biorców placebo po obu szczepieniach (CSR, tabela 14.372). Spośród nich 172 i 26 cierpiało na „ciężkie” zmęczenie, szczególnie po drugim szczepieniu, co odpowiada odpowiednio 4,2 proc. i 0,6 proc., stanowiąc różnicę 3,6 proc. Ponadto, istnieją pewne inne działania niepożądane: wysoka gorączka, ból głowy, dreszcze, wymioty (rzadko), biegunka, ból mięśni i ból stawów. Zbiorcze zliczenie (któregokolwiek z nich) nie zostało przeprowadzone.

W związku z tym można sformułować następujące zachowawcze stwierdzenie: Co najmniej 3 proc. tj. 1 na 33 szczepionych, cierpi na silne zmęczenie. Bardziej prawdopodobne jest jednak, że u około 5% zaszczepionych (tj. 1 na 20) występuje jakiś ciężki efekt uboczny. Jeśli następnie weźmie się pod uwagę badanie popytowe Lee i wsp. 2022 (25 proc. częstość występowania samych „obfitych krwawień miesiączkowych” u kobiet w odpowiadającym im wieku) oraz inne, niewymienione tu jeszcze działania niepożądane, to szacunek 5% wydaje się niezwykle ostrożny.

Perspektywa To, że dane z kontrolowanego placebo badania nad Comirnaty są wysoce wątpliwe, powinno być już wielu znane. Słowa kluczowe: uchybienia GCP, Brooke Jackson, obfite krwawienie miesiączkowe. Ten artykuł dostarcza kolejnych, wysoce wątpliwych dowodów.

Zakładam, że sytuacja jest podobna ze szczepionką Moderna i jeszcze gorsza ze szczepionką Janssen. W każdym razie nie sądzę, aby w przypadku tych produktów również odnotowano niebotycznie różne zachorowania.

Główną przyczynę rozbieżności w niepożądanych odczynach poszczepiennych (SAE) w badaniu klinicznym RCT widzę w tuszowaniu zawałów serca, zapaleń serca i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w grupie Comirnaty.

Przedstawione powyżej tabele, a zwłaszcza zawarte tam współczynniki w obrębie typu leczenia w VAERS (tab. 3 i 4) mogą stanowić cenną pomoc w oszacowaniu częstości występowania ciężkich i poważnych zdarzeń niepożądanych.

Podziękowania kieruję do Ulfa Lorré za sugestie.

SŁOWNICZEK
AE – działania niepożądane (ang. adverse event).
CI – przedział ufności to termin stosowany w statystyce, określający stopień pewności, z jaką można szacować nieznane parametry populacji na podstawie próbki danych. Przedział ufności wskazuje zakres wartości, w którym z określonym prawdopodobieństwem znajduje się szacowany parametr. Jest zazwyczaj wyrażany jako dwie wartości graniczne: dolna granica (niższa wartość) i górna granica (wyższa wartość). Przykładowo, przedział ufności dla średniej populacji może mieć postać: (średnia – margines błędu, średnia + margines błędu). Margines błędu jest miarą zmienności wyników próbki i jest związany z poziomem ufności. Współczynnik ufności (często wyrażony jako wartość procentowa) określa prawdopodobieństwo, z jakim przedział ufności będzie zawierał prawdziwą wartość parametru populacji. Na przykład, przedział ufności o współczynniku ufności 95 proc. oznacza, że w 95 proc. przypadków szacowany parametr będzie znajdował się w danym przedziale.
Przedział ufności jest ważnym narzędziem w statystyce, ponieważ umożliwia szacowanie niepewności szacowanych wartości na podstawie próbek danych. Jest szeroko stosowany w wielu dziedzinach naukowych (medycyna, psychologia), badań społecznych, ekonomii i innych dziedzinach, gdzie analiza statystyczna jest nieodłączną częścią badania.
DPA – analiza nieproporcjonalności (ang. disproportionality analysis) to technika stosowana w farmakowigilancji, czyli dziedzinie zajmującej się monitorowaniem bezpieczeństwa leków, w celu identyfikacji potencjalnych sygnałów niepożądanych działań leków. Analiza nieproporcjonalności polega na identyfikowaniu i ocenie nadmiernych wystąpień określonych niepożądanych działań leków w porównaniu do innych niepożądanych działań. W celu przeprowadzenia DPA wykorzystuje się duże zbiory danych farmakowigilancji, takie jak raporty o niepożądanych działaniach zgłaszane przez lekarzy, pacjentów lub inne źródła.
DPA opiera się na statystycznym podejściu, takim jak analiza proporcjonalnego raportowania (PRR) lub inna metoda statystyczna, aby ocenić, czy występuje nadmierna proporcja zgłoszeń określonego niepożądanego działania dla danego leku w porównaniu do innych leków.
Analiza nieproporcjonalności może pomóc w wykrywaniu potencjalnych nowych nieznanych skutków ubocznych leków, które mogą nie zostać wykryte w trakcie badań klinicznych. Pozwala to na wczesne reagowanie, dalsze badania i ewentualne działania zapobiegawcze.
Analiza nieproporcjonalności nie jest ostatecznym dowodem na bezpieczeństwo lub szkodliwość danego leku. Wymaga to dalszej oceny i analizy, uwzględniającej inne czynniki, takie jak czas ekspozycji, charakterystyki populacji pacjentów, możliwe skojarzenia czy obserwacje kliniczne.
PRR – współczynnik proporcjonalnego raportowania (ang. proportional reporting ratio), jest statystycznym wskaźnikiem w celu identyfikacji potencjalnych sygnałów niepożądanych działań leków. Jest stosowany w analizie raportów o niepożądanych działaniach leków zgłaszanych do systemów monitorowania farmakologicznego. PRR porównuje proporcję raportów o niepożądanych działaniach dla danego leku z proporcją raportów dla wszystkich innych leków w systemie. Wyższa wartość PRR wskazuje na większe prawdopodobieństwo wystąpienia danego niepożądanego działania dla danego leku w porównaniu do innych leków.
PV – nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii [farmakowigilancja (ang. pharmacovigilance) to dziedzina medycyny zajmująca się monitorowaniem, identyfikacją, oceną, raportowaniem i zapobieganiem niepożądanym działaniom leków oraz innych interwencji medycznych. Jej celem jest zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności leków oraz zwiększenie świadomości o potencjalnych ryzykach związanych z terapią farmakologiczną. W ramach farmakowigilancji prowadzi się różne działania, takie jak:
monitorowanie i raportowanie niepożądanych działań leków (ADR): pracownicy służby zdrowia, pacjenci i producenci leków zgłaszają niepożądane działania leków do odpowiednich organów regulacyjnych, które następnie analizują zgłoszenia w celu oceny bezpieczeństwa leków; analiza sygnałów: gdzie analizuje się zgłoszenia niepożądanych działań leków, aby wykryć potencjalne nowe sygnały lub nieznane skutki uboczne, wykorzystując statystyczne metody, takie jak analiza nieproporcjonalności, aby identyfikować nadmierną występowalność niepożądanych działań; badania postmarketingowe: przeprowadzane po wprowadzeniu leku na rynek (jak w przypadku „szczepionek” firmy Pfizer), aby ocenić jego bezpieczeństwo i skuteczność w populacji pacjentów na dużą skalę; zarządzanie ryzykiem: gdzie ocenia się ryzyko i korzyści związane z terapią farmakologiczną i podejmuje odpowiednie działania mające na celu minimalizację ryzyka niepożądanych działań leków; edukacja i świadomość: informowanie personelu medycznego, pacjentów i innych zainteresowanych o bezpieczeństwie leków, potencjalnych ryzykach i sposobach zgłaszania niepożądanych działań. Randomizacja to losowy rozdział badanych obiektów do grup porównawczych.
RCT to randomizowane kontrolowane badania kliniczne [ang. Randomized controlled trial (RCT) to rodzaj eksperymentu klinicznego uważanego za najbardziej wiarygodną metodę oceny skuteczności nowych leków, terapii lub interwencji medycznych. W tego typu badaniach uczestnicy są losowo przydzielani do jednej z dwóch lub więcej grup: grupy badawczej, która otrzymuje nową terapię lub interwencję, i grupy kontrolnej otrzymującej standardową terapię lub placebo.
Losowe przypisanie uczestników do grup ma na celu minimalizację wpływu czynników zakłócających (tzw. zmiennych zakłócających) na wyniki badania. Dzięki temu badacze mogą bardziej wiarygodnie ocenić efektywność nowej terapii lub interwencji, ponieważ różnice między grupami można przypisać działaniu samej terapii, a nie innym czynnikom.
Podczas randomizowanego badania klinicznego badacze monitorują i zbierają dane dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa i ewentualnych skutków ubocznych nowej terapii. Wyniki są następnie analizowane statystycznie, aby ocenić, czy nowa terapia jest skuteczna i bezpieczna w porównaniu do standardowej terapii lub placebo.
Randomizowane badania kliniczne są niezwykle ważne dla rozwoju medycyny i farmakologii, ponieważ dostarczają naukowej podstawy dla decyzji dotyczących wprowadzania nowych terapii do praktyki klinicznej. Przeprowadzenie RCT jest zazwyczaj wymagane przez agencje regulacyjne przed dopuszczeniem nowego leku lub terapii na rynek.
RR – ryzyko względne (ang. relatice risk) porównuje ryzyko wystąpienia zdarzenia w grupie eksponowanej na dany czynnik z ryzykiem wystąpienia zdarzenia w grupie nieeksponowanej. Odnosi się do względnego wzrostu lub zmniejszenia ryzyka związku z danym czynnikiem. RR wartości równej 1 oznacza, że wystawienie na dany czynnik nie ma wpływu na ryzyko wystąpienia zdarzenia. RR większe od 1 wskazuje na zwiększone ryzyko, podczas gdy RR mniejsze od 1 wskazuje na zmniejszone ryzyko.
SAE – poważne działania niepożądane (ang. serious adverse event) odnosi się do niekorzystnych, szkodliwych lub nieoczekiwanych zdarzeń medycznych, które mają poważne konsekwencje dla pacjenta. SAE różni się od zwykłego AE tym, że jest bardziej poważne lub skutki są znacznie dotkliwsze dla pacjenta. Przykłady SAE mogą obejmować ciężkie reakcje alergiczne na leki, poważne powikłania po operacji, śmierć pacjenta związana z terapią, trwałe uszkodzenia zdrowia, ciężkie infekcje lub inne poważne komplikacje medyczne.
W przypadku wystąpienia SAE, pacjent powinien jak najszybciej skonsultować się z personelem medycznym, aby uzyskać odpowiednią opiekę i leczenie. Pacjenci powinni również zgłaszać wszelkie SAE, które zaobserwują, w celu zwiększenia świadomości o potencjalnych ryzykach i poprawy bezpieczeństwa w medycynie.
opracował:
Marek Skowroński

Dodaj komentarz