Potencjalne korzyści z połączenia suplementów czarnuszki siewnej (Nigella sativa) i cynku w leczeniu COVID-19
Streszczenie obrazujące przedmiot pracy
Wirus SARS-CoV wiąże swoje białka szczytowe (S) z enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2) gospodarza. Po wniknięciu do organizmu wirusowe RNA jest uwalniane w cytoplazmie – potencjalnym miejscu zatrzymania uwalniania przez tymochinon. ORF1a i ORF1ab ulegają translacji do RdRP, który ostatecznie syntetyzowany pośredniczy zarówno w replikacji jak i transkrypcji. Jednak cynk (Zn2+) może zatrzymać replikację wirusa poprzez inaktywację (-|) RdRP.
Okazuje się jednak, że pewien bioaktywny składnik Nigella sativa może mieć podwójne działanie: jako jonofor (→) w celu zwiększenia wnikania cynku do zainfekowanych komórek, jak również w celu zahamowania (-|) odwarstwiania się wirusa wewnątrz zainfekowanych komórek. Jednakże, jeśli pozwoli się na kontynuację replikacji, wytwarzane są kopie genomu o pełnej długości (-) RNA, które są wykorzystywane jako szablony dla genomów RNA o pełnej długości (+). Podczas transkrypcji, w wyniku nieciągłej transkrypcji, wytwarzane są subgenomowe RNA, które ostatecznie ulegają translacji w celu syntezy białek wirusowych. Ogólnie rzecz biorąc, nukleokapsyd wirusowy jest montowany z genomowego RNA i białka N w cytoplazmie, po czym następuje pączkowanie do światła przedziału pośredniego retikulum endoplazmatycznego-Golgiego. Wirusy są następnie uwalniane z zakażonej komórki na drodze egzocytozy. (→, aktywacja lub stymulacja; -|, inhibicja) (zmodyfikowane z (Rahman i Idid, 2020).
Rys. 1. Mechanizm oddziaływania czarnuszki siewnej na komórki atakowane przez wirus SARS-CoV-2
Streszczenie
Jak dotychczas nie ma jeszcze ani jednej zatwierdzonej, skutecznej szczepionki zapobiegającej zakażeniu wirusem SARS-CoV-2 powodującym chorobę COVID-19. Ponadto nie ma leku, który byłby specyficzny w leczeniu COVID-19.
| Z dostępnej wiedzy oraz badań klinicznych wiadomo już, że miedzy innymi takie leki, jak Amantadyna, Iwermektyna i niektóre leki na reumatoidalne zapalenie stawów skutecznie wspomagaja leczenie infekcji wirusa SARS-CoV-2. patrz: https://itvwrzeczysamej.blogspot.com/2021/09/lek-na-reumatoidalne-zapalenie-stawow.html, https://itvwrzeczysamej.blogspot.com/2021/09/czy-iwermektyna-jest-skuteczna-czy.html [przyp. tłum.]. |
Wiele leków przeciwwirusowych, takich jak rybawiryna, remdesivir, lopinawir/rytonawir, azytromycyna i doksycyklina, zostało zaleconych (przez WHO, przez poszczególne rządy państw bądź przez konsultantów klinicznych – przyp. tłum.) lub jest stosowanych w leczeniu pacjentów z COVID-19. Oprócz tych leków, przedstawiono przesłanki i dowody na stosowanie chlorochiny w leczeniu COVID-19, jednak z zachowaniem pewnych środków ostrożności i krytycznie. Zgodnie z proponowanym zastosowaniem chlorochiny, Nigella sativa (czarnuszka siewna) może być rozważana jako naturalny substytut, bowiem zawiera ona szereg bioaktywnych składników, takich jak tymochinon, ditymochinon, tymohydrochinon i nigellimina. Daje to dalsze korzyści ze stosowania czarnuszki, które mogą być zwiększone przez suplementację cynku.
Udowodniono, że cynk poprawia wrodzoną i adaptacyjną odporność w trakcie infekcji, czy to przez patogenne wirusy czy bakterie. Skuteczność suplementacji soli cynku może być również wzmocniona przez czarnuszkę siewną, ponieważ jej główny bioaktywny składnik może działać jako jonofor umożliwiający Zn2+ wnikanie do pneumocytów – komórki docelowej dla SARSCoV-2. Biorąc pod uwagę te korzyści, niniejszy artykuł przeglądowy opisuje, w jaki sposób czarnuzka siewna w połączeniu z cynkiem może być użyteczna jako uzupełnienie leczenia COVID-19.
1. Wprowadzenie
Koronawirusy (CoVs) są tak nazywane ze względu na ich wygląd przypominający w mikroskopie elektronowym koronę. W ostatnich kilkudziesięciu latach dwie główne grupy CoVs, a mianowicie koronawirus zespołu ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej (SARS-CoV) oraz koronawirus zespołu oddechowego Bliskiego Wschodu (MERS-CoV) spowodowały epidemie o wysokiej śmiertelności (Hui i in., 2014). Inny członek rodziny coronaviridae – SARS-CoV-2 jest odpowiedzialny za trwającą pandemię Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). W dniu 11 marca 2020 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ogłosiła epidemię COVID-19 jako pandemię.
SARS-CoV-2 zakaża przede wszystkim komórki małych worków powietrznych zwanych pęcherzykami płucnymi, składających się z komórek pęcherzykowych (zwanych również pneumocytami) i makrofagów pęcherzykowych. Zakażenie przez SARS-CoV-2 nasila stan zapalny w płucach, powodując zapalenie płuc z objawami takimi jak suchy kaszel, ból w klatce piersiowej, gorączka i trudności w oddychaniu (Huang i in., 2020; Lescure i in., 2020). Stan zapalny płuc w COVID-19 jest ciężki i wiąże się z wysoką śmiertelnością (Mallapaty, 2020).
Krytyczne wyzwania związane z zarządzaniem obecną pandemią COVID-19 wynikają z braku szczepionki zapobiegawczej, jak również skutecznego leku przeciwko SARS-CoV-2. Ponadto mamy do czynienia z bezprecedensowym tempem rozprzestrzeniania się wirusa i śmiertelności w skali globalnej. Naukowcy i klinicyści na całym świecie rywalizują o znalezienie skutecznego leku na COVID-19. W niniejszej pracy przedstawiono możliwości wykorzystania Nigella sativa (powszechnie znanej jako czarne nasiona) i soli Zn jako suplementu w leczeniu pacjentów z COVID-19.
2. Wirus SARS-COV-2 i jego replikacja
Wirus SARS-CoV-2 jest jednym z siedmiu typów koronawirusów, o których wiadomo, że mogą zakażać ludzi (Zhu i in., 2020). Istnieją cztery rodzaje koronawirusów, a mianowicie α-CoV, β-CoV, γ-CoV i δ-CoV (Su i in., 2016), a SARS-CoV-2 należy do β-CoV (Zhu i in., 2020).
SARS-CoV-2 jest wirusem otoczkowym z jednoniciowym, dodatnio-sensownym genomem RNA (+RNA) (Forni i wsp., 2017). Wraz z 16 białkami niestrukturalnymi i czterema głównymi białkami strukturalnymi, czyli kolcem (S), otoczką (E), błoną (M) i nukleokapsydem (N), SARS-CoV-2 zawiera osiem białek pomocniczych (Wu i in., 2020).
SARS-CoV2 wnika do ludzkich pneumocytów w procesie zwanym endocytozą, wykorzystując swoje glikoproteiny kolców (glikoproteina S), które następnie wiążą enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2), ulegający ekspresji na pneumocytach (Hamming i in., 2004; Li i in., 2003; Ou i in., 2020). W szczególności, ACE2 ulega ekspresji na komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych, tchawicy, oskrzeli, gruczołów surowiczych oskrzeli (Liu i in., 2011) oraz monocytach i makrofagach pęcherzyków płucnych (Kuba i in., 2005). Fuzja wirusowych białek E z endosomalną błoną fosfolipidową umożliwia uwolnienie wirusowego +RNA do cytoplazmy komórki gospodarza.
SARS-CoV-2 wykorzystuje do replikacji swoją własną, kodowaną w genomie polimerazę RNA zależną od RNA (RdRp). RdRp, która jest zintegrowana z wirusowym kompleksem enzymatycznym związanym z błoną, syntetyzuje ujemną nić RNA (-RNA), używając +RNA jako szablonu. Ujemna nić RNA jest następnie wykorzystywana jako szablon do syntezy wirusowego mRNA.
Policystronowa maszyneria rybosomowa zakażonej komórki syntetyzuje białka niestrukturalne (NSP) SARS-COV-2 i łączy się w kompleks replikazy-transkryptazy. Po replikacji, białka otoczki są translokowane i wprowadzane do retikulum endoplazmatycznego komórek gospodarza, by w końcu dostać się do przedziału Golgiego. W konsekwencji wirusowe genomowe RNA jest pakowane do nukleokapsydu, a następnie białka otoczki są wbudowywane podczas etapu pączkowania w celu utworzenia dojrzałych wirionów – szczegółowe informacje można znaleźć w artykułach przeglądowych (Devaux i in., 2020; Fehr i Perlman, 2015).
3. Profil immunologiczny pacjentów z COVID-19
Zmiany w profilu immunologicznym pacjentów z COVID-19 mają mniej więcej podobny przebieg. Mogą się one jednak różnić w zależności od warunków demograficznych i innych warunków klinicznych pacjentów. Generalnie odnotowano obniżoną liczbę limfocytów CD4+ i CD8+, monocytów i płytek krwi przy podwyższonej liczbie neutrofilów (Wang i in., 2020a). Co więcej, wysoki poziom limfocytów okazał się predyktorem lepszego wyniku (OR = 0,10, P < 0,001) dla pacjentów, którzy wyzdrowieli w porównaniu z tymi, którzy zmarli (Chen i in., 2020b; Wang i in., 2020a). Należy zauważyć, że liczba komórek T CD4+ i CD8+ ma krytyczne znaczenie w odporności przeciwwirusowej (Jansen i in., 2019; Whitmire i Ahmed, 2000). Innymi słowy, odpowiedzi komórek T CD4+ i CD8+ na infekcję wirusową wymagają odrębnych szlaków kostymulacyjnych do aktywacji, które z kolei odgrywają ważną rolę w określaniu liczby efektorowych komórek T, które przeżywają, aby stać się komórkami T pamięci (Whitmire i Ahmed, 2000). Ponownie, specyficzne odpowiedzi komórek T przeciwko wirusowi grypy przypisano odporności ochronnej zapewnianej przez te komórki poprzez ograniczenie czasu trwania i ciężkości choroby (Jansen i in., 2019).
U pacjentów z grupy COVID-19 odnotowano również podwyższone stężenie białka C-reaktywnego, interleukiny-6 (IL-6), ferrytyny w surowicy oraz wskaźnika sedymentacji erytrocytów (Chen i wsp., 2020b). Podobne zjawiska obserwowano w burzach cytokinowych, z nadprodukcją IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A i TNF-α (Huang i wsp., 2020; Lescure i wsp., 2020; Wang i wsp., 2020c).
4. Dystrybucja, wymiana i zapotrzebowanie na cynk
U ludzi praktycznie cały cynk jest obecny w przedziałach wewnątrzkomórkowych. Dystrybucja cynku w różnych organellach została oszacowana następująco: jądro (30-40 %), cytozol i inne organelle oraz wyspecjalizowane pęcherzyki (50 %), a reszta jest związana z białkami błony komórkowej (Vallee i Falchuk, 1993). U ludzi poziom cynku w osoczu waha się pomiędzy 10-18 mol/L, co stanowi 0,1 % całkowitego cynku w organizmie (Foster i Samman, 2012). Wcześniej stwierdzono, że zapotrzebowanie na cynk in vitro typowych komórek fibroblastopodobnych wynosi około 0,25 fmol na komórkę lub 200 μM w zwykłym podłożu hodowlanym. Jednakże, wzrost komórek in vitro zatrzymuje się przy poziomie cynku poniżej ∼0,2 fmol na komórkę (Palmiter i Findley, 1995).
Powyżej poziomu, który jest wymagany do wzrostu i przeżycia, wolne jony cynku (Zn2+) mogą być toksyczne dla komórek poprzez hamowanie enzymów cytoplazmatycznych, takich jak cyklaza adenylanowa (Klein i in., 2004). Dlatego też wewnątrzkomórkowa homeostaza cynku, jak również jego wymiana w komórkach i poza nimi, jest krytyczna i kontrolowana przez dwie rodziny białek transportujących ten pierwiastek, mianowicie SLC39A (białko importujące cynk, tj. ZIP i białko związane z ZRT/IRT, 14 ZIP) oraz SLC30A (transporter Zn, tj. ZnT, 10 ZnTs) (Cousins i in., 2006; Lichten i Cousins, 2009). Jednocześnie metalotioneiny – bogata w cysteinę grupa białek o niskiej masie cząsteczkowej działa jako rezerwuar wewnątrzkomórkowego wolnego Zn2+ (Chasapis i in., 2012; Lynes i in., 2006; Stefanidou i in., 2006). ZnTs transportują Zn2+ z cytozolu, a ZIPs importują je z przedziałów komórkowych do cytozolu (Cousins i in., 2006, 1986). Przedziały wewnątrzkomórkowe, takie jak endosomy, Golgiego czy retikulum endoplazmatyczne w większości wykazują ekspresję ZnTs (Palmiter i Findley, 1995). Natomiast ZIP ulegają ekspresji na błonie plazmatycznej (Zip7 zlokalizowany jest w aparacie Golgiego) (Huang i in., 2005).
5. Cynk pobudza do odpowiedzi immunologicznej podczas infekcji wirusowych
Cynk jest zaangażowany w szereg szlaków aktywacji immunomu, takich jak szlak sygnalizacyjny NF-κB, który wpływa na ekspresję cytokin (takich jak IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α i MCP-1), chemokin, białek ostrej fazy (CRP i fibrynogen), metaloproteinaz macierzy, cząsteczek adhezyjnych, czynników wzrostu i innych czynników zaangażowanych w odpowiedź zapalną, takich jak COX-2 i iNOS (Hayden i Ghosh, 2014; Lawrence, 2009). Wykazano, że dodatek cynku w warunkach in vitro stymuluje autofagię w ludzkich komórkach hepatoma VL-17A. Jednakże, deplecja cynku może powodować znaczącą supresję autofagii (Liuzzi i Yoo, 2013). Wolny wewnątrzkomórkowy Zn2+ jest niezbędny w wynaczynieniu neutrofili do miejsca zakażenia w celu wychwycenia i zabicia zakaźnych mikroorganizmów (Hasan i in., 2016). Bardziej szczegółowe funkcje cynku w odporności można znaleźć w artykułach przeglądowych (Bonaventura i wsp., 2015; Rahman i Karim, 2018; Shankar i Prasad, 1998).
Należy zauważyć, że autofagia odgrywa ważną rolę ochronną jako mechanizm obronny gospodarza (Jiang i Mizushima, 2014; Levine i Kroemer, 2019; Meijer i Codogno, 2009; Mizushima i Levine, 2010). W autofagii składniki wewnątrzkomórkowe, takie jak agregaty białkowe i uszkodzone organelle, są angażowane do dwumembranowej struktury zwanej autofagosomem i łączone z lizosomem (Levine i Kroemer, 2019; Mizushima, 2018). Lizosom zawiera ponad 50 enzymów, w tym proteazy, peptydazy, fosfatazy, nukleazy, glikozydazy, sulfatazy i lipazy (Lubke i in., 2009). Zasadniczo strukturalna i funkcjonalna integralność wielu z tych enzymów zależy od cynku (Andreini i in., 2008).
Rys. 2. Mechanizm autofagii.
Wykazano również, że podawanie cynku in vitro indukuje podzbiór komórek T (CD4+CD25+Foxp3+ i CD4+CD25+CTLA-4+), które są ważne w wywoływaniu odpowiedzi immunologicznej w stanie infekcji (Maywald i Rink, 2017; Rosenkranz i in., 2016).
Oprócz tych odpowiedzi immunologicznych gospodarza, które są bezpośrednio lub pośrednio wyzwalane przez cynk, ten sam element działa również bezpośrednio na patogeny zakaźne, bardziej specyficznie dla szeregu wirusów. Badania in vitro sugerują, że wewnątrzkomórkowy Zn2+ hamuje cykl replikacyjny wielu wirusów, w tym wirusa grypy (Uchide i in., 2002), wirusa syncytialnego układu oddechowego (Suara i Crowe, 2004) i kilku pikornawirusów (Korant i in., 1974; Krenn i in., 2009; Lanke i in., 2007). W szczególności wykazano, że Zn2+ hamuje przetwarzanie poliprotein w komórkach zakażonych ludzkim rinowirusem i koksakowirusem B3 (Krenn i in., 2009). Wiadomo również, że sole cynku hamują replikację innych wirusów, takich jak HIV, HSV, wirus vaccinia oraz SARS-CoV. W tych wirusach pierwiastek ten jest znany z hamowania wejścia wirusa, blokowania przetwarzania poliprotein lub hamowania aktywności wirusowego RdRp (Haraguchi i in., 1999; Katz i Margalith, 1981; Kaushik i in., 2017; te Velthuis i in., 2010).
6. Hydroksy/chlorochina: wśród proponowanych metod leczenia COVID-19
Brak specyficznych leków dla COVID-19 zmusza klinicystów do polegania na szeregu strategii leczenia, które były stosowane w leczeniu innych zakażeń wirusowych, takich jak: (i) osocze rekonwalescencyjne (Casadevall i Pirofski, 2020; Chen et al., 2020a; Wong i Lee, 2020), (ii) Ribavirin analog nukleozydów, który hamuje replikację MERS-CoV (Falzarano et al., 2013), (iii) Lopinavir/Ritonavir – kombinacja inhibitorów proteazy, które są stosowane w leczeniu zakażenia HIV, (iv) Remdesivir, analog nukleotydów, który hamuje polimerazę RNA ludzkich i odzwierzęcych koronawirusów (Gordon i in., 2020; Wang et al., 2020b), (v) Favipiravir, znany z hamowania polimerazy RNA patogennych wirusów (Furuta et al., 2009), (v) azytromycyna i doksycyklina – powszechnie stosowane antybiotyki hamujące replikację wirusów i produkcję IL-6 (Sargiacomo et al., 2020), (vi) leki hamujące IL-1 lub IL-1R (Conti et al., 2020).
Oprócz tych strategii leczenia, chlorochina i hydroksychlorochina (Ryc. 3) zostały zalecone jako potencjalni kandydaci do leczenia COVID-19 (Touret i de Lamballerie, 2020). W przeglądzie systematycznym Cortegiani i wsp. (Cortegiani i wsp., 2020) stwierdzili, że istnieją wystarczające przedkliniczne przesłanki i dowody dotyczące skuteczności chlorochiny w leczeniu COVID-19, jak również dowody bezpieczeństwa wynikające z długotrwałego stosowania w praktyce klinicznej w innych wskazaniach. Zastosowanie chlorochiny w leczeniu pacjentów z COVID-19 w Chinach również wykazało korzyść kliniczną i wirusologiczną (Gao i in., 2020). Wykazano, że chlorochina podawana przezłożyskowo lub przez mleko matki skutecznie leczy śmiertelne zakażenie HCoV-OC43 u noworodków myszy C57BL/6 (Keyaerts et al., 2009). Wykazano również, że chlorochina w stosunkowo niskim stężeniu (EC90 = 6,90 μM) hamuje replikację in vitro wirusa SARS-CoV-2 w komórkach Vero E6. Należy zauważyć, że to stężenie może być łatwo osiągalne w komórkach przy standardowym dawkowaniu doustnym (Wang i in., 2020b). Jednakże hydroksychlorochina ma stosunkowo większą siłę działania przeciwko SARS-CoV-2 (Colson i in., 2020; Wang i in., 2020b; Yao i in., 2020). Analizując potencjalne korzyści, na podstawie przeglądu systematycznego, zarówno chlorochina, jak i hydroksychlorochina zostały zaproponowane do leczenia pacjentów z COVID-19 z cukrzycą lub bez (Singh et al., 2020).
Rys. 3. Struktura chlorochiny i hydroksychlorochiny.
Postawiono również hipotezę, że chlorochina zakłóca zdolność SARS-CoV-2 do wiązania się z receptorem ACE2 i zapobiega jego wnikaniu do pneumocytów, ponieważ może hamować biosyntezę kwasów sialowych w celu ograniczenia wiązania się SARS-CoV-2 na powierzchni komórek. Wśród innych możliwych sposobów ochrony, chlorochina ma hipotezę modulowania zakwaszenia endosomów, hamując w ten sposób tworzenie autofagosomów. Poprzez zmniejszenie aktywacji komórkowej kinazy białek aktywowanych mitogenem (MAP) chlorochina może również hamować replikację wirusa. Co więcej, chlorochina może zmieniać dojrzewanie białka M i zakłócać składanie i pączkowanie wirionów (Devaux i in., 2020).
7. Nigella sativa jako naturalna alternatywa dla chlorochiny
Czarne nasiona z rocznej rośliny kwitnącej Nigella sativa z rodziny Ranunculaceae zostały zgłoszone do zakresu zastosowań leczniczych. Stosowanie czarnych nasion i oleju z tej rośliny było zalecane w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, chorób zapalnych, cukrzycy i chorób układu pokarmowego (Ahmad i in., 2013; Butt i Sultan, 2010; Ijaz i in., 2017; Kooti i in., 2016; Padhye i in., 2008).
Nasiona N. sativa zawierają nienasycone kwasy tłuszczowe (26 %-38 %), białka, alkaloidy, saponiny (melanina) oraz olejek eteryczny (0,4 %-2,5 %). Analiza GC-MS wykazała obecność mieszaniny ośmiu kwasów tłuszczowych i 32 lotnych terpenów w ekstrakcie z nasion (Nickavar et al., 2003). Tymochinon, ditymochinon (nigellon), tymohydrochinon i tymol są uważane za główne składniki aktywne. Tymochinon jest głównym składnikiem (28%-57%) lotnego olejku eterycznego (Kiralan, 2012; Liu et al., 2012). Głównymi alkaloidami, które zostały wyizolowane z nasion N. sativa są nigellicyna, nigellidyna (indazole), nigellimina i N-tlenek nigelliminy (izochinoliny) (Rys. 4). Inne składniki to kwas palmitynowy, glutaminowy, askorbinowy i stearynowy, arginina, metionina, lizyna, glicyna, leucyna i fitosterole (Avula i in., 2010). Można zauważyć, że wiele bioaktywnych składników, takich jak nigellimina, wykazuje strukturalne podobieństwo do chlorochiny i hydroksychlorochiny.
Rys. 4. Główne bioaktywne terpeny ekstraktu oleju z nasion czarnych.
Wśród aktywnych medycznie bioaktywnych składników z N. sativa, tymochinonowi poświęcono więcej uwagi (Gholamnezhad et al., 2016; Houghton et al., 1995). Na przykład stwierdzono, że olej z N. sativa i tymochinon wywołują działanie antynocyceptywne (hamujące odbieranie przez nocyreceptory bodźców interpretowanych jako bodźce bólowe. Być może za ten mechanizm odpowiada kombinacja pobudzania receptorów serotoninergicznych, opioidowych i adrenergicznych – przyp. tłum.) poprzez pośrednią aktywację nadrdzeniowych podtypów receptorów μ1- i κ-opioidowych (Abdel-Fattah i in., 2000). Ponadto sugerowano, że mózgowa endogenna angiotensyna II bierze udział w ośrodkowych mechanizmach nocyceptywnych poprzez antagonistyczną interakcję z endogennym układem opioidowym (Takai i in., 1996). Ponadto wykazano, że aktywne peptydy opioidowe, takie jak hemorfiny, mają hamujący wpływ na ACE (Lantz i in., 1991). Te dowody sugerują, że receptory opioidowe i ACE mają podobne cząsteczki hamujące. Nie jest więc wykluczone, że tymochinon może również blokować ACE2. Innymi słowy, tymochinon może blokować wnikanie SARS-CoV-2 poprzez ACE2 w pneumocytach. Dlatego też zarówno nigellimina jak i tymochinon z N. sativa mogą być uważane za potencjalnie bioaktywne składniki lecznicze w leczeniu pacjentów z COVID-19.
8. Dlaczego połączenie cynku i czarnuszki może być naturalną alternatywą dla leczenia COVID-19?
W poprzednim rozdziale omówiono, że cynk bierze udział w zwiększaniu odpowiedzi immunologicznej przeciwko infekcjom wirusowym, w tym SARS-CoV-2. Działania immunostymulujące cynku obejmują proliferację i aktywację neutrofili, komórek NK, makrofagów oraz komórek T i B, jak również produkcję cytokin przez komórki odpornościowe. Cynk pośredniczy również w ochronie przed niekorzystnym wpływem ROS [reaktywne formy tlenu (ROS) – stres oksydacyjny – przyp. tłum.], które są powszechnie produkowane podczas procesów zapalnych. Ponadto wykazano, że Zn2+ zatrzymuje aktywność rekombinowanego RdRp wirusa SARS-CoV poprzez hamowanie elongacji i wiązania szablonu (te Velthuis i in., 2010). Wcześniej wykazano również, że Zn2+ hamuje proteolityczne przetwarzanie poliprotein replikazy (Denison i in., 1992; Denison i Perlman, 1986).
Z powyzszych powodów komórkowy dostęp Zn2+ do pneumocytów zakażonych SARS-CoV-2 ma kluczowe znaczenie w zwalczaniu patogenezy wirusa. Jednak sama doustna suplementacja cynku może nie zapewnić wystarczającej dostępności tego pierwiastka w pneumocytach. Wcześniej udowodniono, że chlorochina może zwiększać wychwyt cynku przez lizosomy – organelle komórkowe ważne dla replikacji SARS-CoV-2 (Xue i wsp., 2014). W warunkach in vitro, komórki A2780 poddane działaniu 100-300 μM chlorochiny wykazywały zwiększony wychwyt ZnCl2 poprzez podwojenie wewnątrzkomórkowego poziomu cynku w sposób zależny od dawki (Xue i in., 2014). Innymi słowy, chlorochina może działać jako jonofor umożliwiający wnikanie cynku do pneumocytów. Biorąc pod uwagę podobną strukturę chemiczną szeregu terpenów obecnych w czarnych nasionach, takich jak nigellimina, mogą one zapewniać podobne funkcje jonoforowe w celu wspomagania wnikania cynku do pneumocytów. Natomiast drugi składnik, tymochinon, może hamować wiązanie wirusa z ACE2 na pneumocytach.
9. Wnioski
Posiadając szereg bioaktywnych składników, takich jak tymochinon i nigellimina, czarne nasiona N. sativa mogą oferować szereg korzyści w leczeniu COVID-19, takich jak (i) blokowanie wejścia wirusa do pneumocytów i (ii) dostarczanie jonoforu dla zwiększonego wychwytu Zn2+, który z kolei może wzmocnić odpowiedź immunologiczną gospodarza przeciwko SARS-CoV-2, jak również hamować jego replikację poprzez blokowanie wirusowego RdRp. Ważne jest jednak, aby określić właściwe dawki zarówno dla czarnych nasion lub ich pochodnych, takich jak olej, jak również dla cynku. Można zauważyć, że olej z czarnuszki siewnej był stosowany w dawkach pomiędzy 40-80 mg/kg/dzień jako terapia wspomagająca bez żadnych skutków ubocznych. Z drugiej strony, spożycie cynku powyżej zalecanego dziennego spożycia (RDA) może być szkodliwe, co różni się w zależności od wieku, płci i innych warunków zdrowotnych. Na przykład, RDA różni się dla dzieci w wieku 1-8 lat (3-5 mg), mężczyzn w wieku 9-13 lat (8 mg), mężczyzn w wieku > 14 lat (11 mg), kobiet w wieku > 18 lat (8 mg) i kobiet w wieku 14-18 lat (9 mg). Osoby z problemami zdrowotnymi, takimi jak choroby wątroby i nerek, a także kobiety w ciąży muszą skonsultować się z lekarzem przed podjęciem decyzji o przyjmowaniu samodzielnie przepisanego suplementu cynku.
Deklaracja interesów konkurencyjnych
Autor deklaruje, że nie ma żadnych konkurencyjnych interesów.
Przypisy:
Abdel-Fattah A.M., Matsumoto K., Watanabe H. Antinociceptive effects of Nigella sativa oil and its major component, thymoquinone, in mice. Eur. J. Pharmacol. 2000;400:89–97. doi: 10.1016/s0014-2999(00)00340-x.
Ahmad A., Husain A., Mujeeb M., Khan S.A., Najmi A.K., Siddique N.A., Damanhouri Z.A., Anwar F. A review on therapeutic potential of Nigella sativa: a miracle herb. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2013;3:337–352. doi: 10.1016/S2221-1691(13)60075-1. Andreini C., Bertini I., Cavallaro G., Holliday G.L., Thornton J.M. Metal ions in biological catalysis: from enzyme databases to general principles. J. Biol. Inorg. Chem. 2008;13:1205–1218. doi: 10.1007/s00775-008-0404-5.
Avula B., Wang Y.-H., Ali Z., Khan I.A. Quantitative determination of chemical constituents from seeds of Nigella sativa L. using HPLC-UV and identification by LC-ESI-TOF. J. AOAC Int. 2010;93:1778–1787.
Bonaventura P., Benedetti G., Albarede F., Miossec P. Zinc and its role in immunity and inflammation. Autoimmun. Rev. 2015;14:277–285. doi: 10.1016/j.autrev.2014.11.008.
Butt M.S., Sultan M.T. Nigella sativa: reduces the risk of various maladies. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2010;50:654–665. doi: 10.1080/10408390902768797.
Casadevall A., Pirofski L.-A. The convalescent sera option for containing COVID-19. J. Clin. Invest. 2020;130:1545–1548. doi: 10.1172/JCI138003.
Chasapis C.T., Loutsidou A.C., Spiliopoulou C.A., Stefanidou M.E. Zinc and human health: an update. Arch. Toxicol. 2012;86:521–534. doi: 10.1007/s00204-011-0775-1. Chen L., Xiong J., Bao L., Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect. Dis. 2020;20:398–400. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30141-9.
Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., Qiu Y., Wang J., Liu Y., Wei Y., Xia J., Yu T., Zhang X., Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet (London, England) 2020;395:507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
Colson P., Rolain J.-M., Lagier J.-C., Brouqui P., Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020 doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932.
Conti P., Gallenga C.E., Tete G., Caraffa A., Ronconi G., Younes A., Toniato E., Ross R., Kritas S.K. How to reduce the likelihood of coronavirus-19 (CoV-19 or SARS-CoV-2) infection and lung inflammation mediated by IL-1. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2020 doi: 10.23812/Editorial-Conti-2.
Cortegiani A., Ingoglia G., Ippolito M., Giarratano A., Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J. Crit. Care. 2020 doi: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005.
Cousins R.J., Dunn M.A., Leinart A.S., Yedinak K.C., DiSilvestro R.A. Coordinate regulation of zinc metabolism and metallothionein gene expression in rats. Am. J. Physiol. 1986;251:E688–94.
Cousins R.J., Liuzzi J.P., Lichten L.A. Mammalian zinc transport, trafficking, and signals. J. Biol. Chem. 2006;281:24085–24089. doi: 10.1074/jbc.R600011200.
Denison M.R., Perlman S. Translation and processing of mouse hepatitis virus virion RNA in a cell-free system. J. Virol. 1986;60:12–18.
Denison M.R., Zoltick P.W., Hughes S.A., Giangreco B., Olson A.L., Perlman S., Leibowitz J.L., Weiss S.R. Intracellular processing of the N-terminal ORF 1a proteins of the coronavirus MHV-A59 requires multiple proteolytic events. Virology. 1992;189:274–284. doi: 10.1016/0042-6822(92)90703-r.
Devaux C.A., Rolain J.-M., Colson P., Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int. J. Antimicrob. Agents. 2020:105938. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105938.
Falzarano D., de Wit E., Martellaro C., Callison J., Munster V.J., Feldmann H. Inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci. Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686.
Fehr A.R., Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol. Biol. 2015;1282:1–23. doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1.
Forni D., Cagliani R., Clerici M., Sironi M. Molecular evolution of human coronavirus genomes. Trends Microbiol. 2017;25:35–48. doi: 10.1016/j.tim.2016.09.001.
Foster M., Samman S. Zinc and regulation of inflammatory cytokines: implications for cardiometabolic disease. Nutrients. 2012;4:676–694. doi: 10.3390/nu4070676.
Furuta Y., Takahashi K., Shiraki K., Sakamoto K., Smee D.F., Barnard D.L., Gowen B.B., Julander J.G., Morrey J.D. T-705 (favipiravir) and related compounds: novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. Antiviral Res. 2009;82:95–102. doi: 10.1016/j.antiviral.2009.02.198.
Gao J., Tian Z., Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci. Trends. 2020;14:72–73. doi: 10.5582/bst.2020.01047.
Gholamnezhad Z., Havakhah S., Boskabady M.H. Preclinical and clinical effects of Nigella sativa and its constituent, thymoquinone: a review. J. Ethnopharmacol. 2016;190:372–386. doi: 10.1016/j.jep.2016.06.061.
Gordon C.J., Tchesnokov E.P., Feng J.Y., Porter D.P., Gotte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J. Biol. Chem. 2020 doi: 10.1074/jbc.AC120.013056.
Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L.C., Lely A.T., Navis G.J., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004;203:631–637. doi: 10.1002/path.1570.
Haraguchi Y., Sakurai H., Hussain S., Anner B.M., Hoshino H. Inhibition of HIV-1 infection by zinc group metal compounds. Antiviral Res. 1999;43:123–133. doi: 10.1016/s0166-3542(99)00040-6.
Hasan R., Rink L., Haase H. Chelation of free Zn(2)(+) impairs chemotaxis, phagocytosis, oxidative burst, degranulation, and cytokine production by neutrophil granulocytes. Biol. Trace Elem. Res. 2016;171:79–88. doi: 10.1007/s12011-015-0515-0.
Hayden M.S., Ghosh S. Regulation of NF-kappaB by TNF family cytokines. Semin. Immunol. 2014;26:253–266. doi: 10.1016/j.smim.2014.05.004.
Houghton P.J., Zarka R., de las Heras B., Hoult J.R. Fixed oil of Nigella sativa and derived thymoquinone inhibit eicosanoid generation in leukocytes and membrane lipid peroxidation. Planta Med. 1995;61:33–36. doi: 10.1055/s-2006-957994.
Huang L., Kirschke C.P., Zhang Y., Yu Y.Y. The ZIP7 gene (Slc39a7) encodes a zinc transporter involved in zinc homeostasis of the Golgi apparatus. J. Biol. Chem. 2005;280:15456–15463. doi: 10.1074/jbc.M412188200.
Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y., Zhang L., Fan G., Xu J., Gu X., Cheng Z., Yu T., Xia J., Wei Y., Wu W., Xie X., Yin W., Li H., Liu M., Xiao Y., Gao H., Guo L., Xie J., Wang G., Jiang R., Gao Z., Jin Q., Wang J., Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet (London, England) 2020;395:497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
Hui D.S., Memish Z.A., Zumla A. Severe acute respiratory syndrome vs. the Middle East respiratory syndrome. Curr. Opin. Pulm. Med. 2014;20:233–241. doi: 10.1097/MCP.0000000000000046.
Ijaz H., Tulain U.R., Qureshi J., Danish Z., Musayab S., Akhtar M.F., Saleem A., Khan K.K., Zaman M., Waheed I., Khan I., Abdel-Daim M. Review: nigella sativa (Prophetic medicine): a review. Pak. J. Pharm. Sci. 2017;30:229–234.
Jansen J.M., Gerlach T., Elbahesh H., Rimmelzwaan G.F., Saletti G. Influenza virus-specific CD4+ and CD8+ T cell-mediated immunity induced by infection and vaccination. J. Clin. Virol. 2019;119:44–52. doi: 10.1016/j.jcv.2019.08.009.
Jiang P., Mizushima N. Autophagy and human diseases. Cell Res. 2014;24:69–79. doi: 10.1038/cr.2013.161.
Katz E., Margalith E. Inhibition of vaccinia virus maturation by zinc chloride. Antimicrob. Agents Chemother. 1981;19:213–217. doi: 10.1128/aac.19.2.213.
Kaushik N., Subramani C., Anang S., Muthumohan R., Shalimar, Nayak B., Ranjith-Kumar C.T., Surjit M. Zinc salts block hepatitis e virus replication by inhibiting the activity of viral RNA-dependent RNA polymerase. J. Virol. 2017:91. doi: 10.1128/JVI.00754-17.
Keyaerts E., Li S., Vijgen L., Rysman E., Verbeeck J., Van Ranst M., Maes P. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrob. Agents Chemother. 2009;53:3416–3421. doi: 10.1128/AAC.01509-08.
Kiralan M. Volatile compounds of black cumin seeds (Nigella sativa L.) from microwave-heating and conventional roasting. J. Food Sci. 2012;77:C481–4. doi: 10.1111/j.1750-3841.2012.02638.x.
Klein C., Heyduk T., Sunahara R.K. Zinc inhibition of adenylyl cyclase correlates with conformational changes in the enzyme. Cell. Signal. 2004;16:1177–1185. doi: 10.1016/j.cellsig.2004.03.008.
Kooti W., Hasanzadeh-Noohi Z., Sharafi-Ahvazi N., Asadi-Samani M., Ashtary-Larky D. Phytochemistry, pharmacology, and therapeutic uses of black seed (Nigella sativa) Chin. J. Nat. Med. 2016;14:732–745. doi: 10.1016/S1875-5364(16)30088-7.
Korant B.D., Kauer J.C., Butterworth B.E. Zinc ions inhibit replication of rhinoviruses. Nature. 1974;248:588–590. doi: 10.1038/248588a0.
Krenn B.M., Gaudernak E., Holzer B., Lanke K., Van Kuppeveld F.J.M., Seipelt J. Antiviral activity of the zinc ionophores pyrithione and hinokitiol against picornavirus infections. J. Virol. 2009;83:58–64. doi: 10.1128/JVI.01543-08.
Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky A.S., Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger J.M. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat. Med. 2005;11:875–879. doi: 10.1038/nm1267.
Lanke K., Krenn B.M., Melchers W.J.G., Seipelt J., van Kuppeveld F.J.M. PDTC inhibits picornavirus polyprotein processing and RNA replication by transporting zinc ions into cells. J. Gen. Virol. 2007;88:1206–1217. doi: 10.1099/vir.0.82634-0.
Lantz I., Glamsta E.L., Talback L., Nyberg F. Hemorphins derived from hemoglobin have an inhibitory action on angiotensin converting enzyme activity. FEBS Lett. 1991;287:39–41. doi: 10.1016/0014-5793(91)80011-q.
Lawrence T. The nuclear factor NF-kappaB pathway in inflammation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009;1:a001651. doi: 10.1101/cshperspect.a001651.
Lescure F.-X., Bouadma L., Nguyen D., Parisey M., Wicky P.-H., Behillil S., Gaymard A., Bouscambert-Duchamp M., Donati F., Le Hingrat Q., Enouf V., Houhou-Fidouh N., Valette M., Mailles A., Lucet J.-C., Mentre F., Duval X., Descamps D., Malvy D., Timsit J.-F., Lina B., van-der-Werf S., Yazdanpanah Y. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect. Dis. 2020 doi: 10.1016/S1473-3099(20)30200-0.
Levine B., Kroemer G. Biological functions of autophagy genes: a disease perspective. Cell. 2019;176:11–42. doi: 10.1016/j.cell.2018.09.048.
Li W., Moore M.J., Vasilieva N., Sui J., Wong S.K., Berne M.A., Somasundaran M., Sullivan J.L., Luzuriaga K., Greenough T.C., Choe H., Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426:450–454. doi: 10.1038/nature02145.
Lichten L.A., Cousins R.J. Mammalian zinc transporters: nutritional and physiologic regulation. Annu. Rev. Nutr. 2009;29:153–176. doi: 10.1146/annurev-nutr-033009-083312.
Liu L., Wei Q., Alvarez X., Wang H., Du Y., Zhu H., Jiang H., Zhou J., Lam P., Zhang L., Lackner A., Qin C., Chen Z. Epithelial cells lining salivary gland ducts are early target cells of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection in the upper respiratory tracts of rhesus macaques. J. Virol. 2011;85:4025–4030. doi: 10.1128/JVI.02292-10.
Liu X., El-Aty Abd, A.M Cho, S.-K Yang, A Park, J.-H Shim, J.-H Characterization of secondary volatile profiles in Nigella sativa seeds from two different origins using accelerated solvent extraction and gas chromatography-mass spectrometry. Biomed. Chromatogr. 2012;26:1157–1162. doi: 10.1002/bmc.2671.
Liuzzi J.P., Yoo C. Role of zinc in the regulation of autophagy during ethanol exposure in human hepatoma cells. Biol. Trace Elem. Res. 2013;156:350–356. doi: 10.1007/s12011-013-9816-3.
Lubke T., Lobel P., Sleat D.E. Proteomics of the lysosome. Biochim. Biophys. Acta. 2009;1793:625–635. doi: 10.1016/j.bbamcr.2008.09.018.
Lynes M.A., Zaffuto K., Unfricht D.W., Marusov G., Samson J.S., Yin X. The physiological roles of extracellular metallothionein. Exp. Biol. Med. 2006;231:1548–1554.
Mallapaty S. Why does the coronavirus spread so easily between people? Nature. 2020 doi: 10.1038/d41586-020-00660-x.
Maywald M., Rink L. Zinc supplementation induces CD4(+)CD25(+)Foxp3(+) antigen-specific regulatory T cells and suppresses IFN-gamma production by upregulation of Foxp3 and KLF-10 and downregulation of IRF-1. Eur. J. Nutr. 2017;56:1859–1869. doi: 10.1007/s00394-016-1228-7.
Meijer A.J., Codogno P. Autophagy: regulation and role in disease. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2009;46:210–240. doi: 10.1080/10408360903044068.
Mizushima N. A brief history of autophagy from cell biology to physiology and disease. Nat. Cell Biol. 2018;20:521–527. doi: 10.1038/s41556-018-0092-5.
Mizushima N., Levine B. Autophagy in mammalian development and differentiation. Nat. Cell Biol. 2010;12:823–830. doi: 10.1038/ncb0910-823.
Nickavar B., Mojab F., Javidnia K., Amoli M.A.R. Chemical composition of the fixed and volatile oils of Nigella sativa L. from Iran. Z. Naturforsch. C. 2003;58:629–631. doi: 10.1515/znc-2003-9-1004.
Ou X., Liu Y., Lei X., Li P., Mi D., Ren L., Guo L., Guo R., Chen T., Hu J., Xiang Z., Mu Z., Chen X., Chen J., Hu K., Jin Q., Wang J., Qian Z. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nat. Commun. 2020;11:1620. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9.
Padhye S., Banerjee S., Ahmad A., Mohammad R., Sarkar F.H. From here to eternity – the secret of Pharaohs: therapeutic potential of black cumin seeds and beyond. Cancer Ther. 2008;6:495–510.
Palmiter R.D., Findley S.D. Cloning and functional characterization of a mammalian zinc transporter that confers resistance to zinc. EMBO J. 1995;14:639–649.
Rahman M.T., Idid S.Z. Can Zn be a critical element in COVID-19 treatment? Biol. Trace Elem. Res. 2020 doi: 10.1007/s12011-020-02194-9.
Rahman M.T., Karim M.M. Metallothionein: a potential link in the regulation of zinc in nutritional immunity. Biol. Trace Elem. Res. 2018;182:1–13. doi: 10.1007/s12011-017-1061-8.
Rosenkranz E., Metz C.H.D., Maywald M., Hilgers R.-D., Wessels I., Senff T., Haase H., Jager M., Ott M., Aspinall R., Plumakers B., Rink L. Zinc supplementation induces regulatory T cells by inhibition of Sirt-1 deacetylase in mixed lymphocyte cultures. Mol. Nutr. Food Res. 2016;60:661–671. doi: 10.1002/mnfr.201500524.
Sargiacomo C., Sotgia F., Lisanti M.P. COVID-19 and chronological aging: senolytics and other anti-aging drugs for the treatment or prevention of corona virus infection? Aging (Albany. NY) 2020 doi: 10.18632/aging.103001.
Shankar A.H., Prasad A.S. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection. Am. J. Clin. Nutr. 1998;68:447S–463S.
Singh A.K., Singh A., Shaikh A., Singh R., Misra A. Chloroquine and hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19 with or without diabetes: a systematic search and a narrative review with a special reference to India and other developing countries. Diabetes Metab. Syndr. 2020;14:241–246. doi: 10.1016/j.dsx.2020.03.011.
Stefanidou M., Maravelias C., Dona A., Spiliopoulou C. Zinc: a multipurpose trace element. Arch. Toxicol. 2006;80:1–9. doi: 10.1007/s00204-005-0009-5.
Su S., Wong G., Shi W., Liu J., Lai A.C.K., Zhou J., Liu W., Bi Y., Gao G.F. Epidemiology, genetic recombination, and pathogenesis of coronaviruses. Trends Microbiol. 2016;24:490–502. doi: 10.1016/j.tim.2016.03.003.
Suara R.O., Crowe J.E.J. Effect of zinc salts on respiratory syncytial virus replication. Antimicrob. Agents Chemother. 2004;48:783–790. doi: 10.1128/aac.48.3.783-790.2004.
Takai S., Song K., Tanaka T., Okunishi H., Miyazaki M. Antinociceptive effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and an angiotensin II receptor antagonist in mice. Life Sci. 1996;59:PL331–336. doi: 10.1016/0024-3205(96)00527-9.
te Velthuis A.J.W., van den Worm S.H.E., Sims A.C., Baric R.S., Snijder E.J., van Hemert M.J. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. 2010;6:e1001176. doi: 10.1371/journal.ppat.1001176.
Touret F., de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020;177:104762. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762.
Uchide N., Ohyama K., Bessho T., Yuan B., Yamakawa T. Effect of antioxidants on apoptosis induced by influenza virus infection: inhibition of viral gene replication and transcription with pyrrolidine dithiocarbamate. Antiviral Res. 2002;56:207–217. doi: 10.1016/s0166-3542(02)00109-2.
Vallee B.L., Falchuk K.H. The biochemical basis of zinc physiology. Physiol. Rev. 1993;73:79–118.
Wang L., He W., Yu X., Hu D., Bao M., Liu H., Zhou J., Jiang H. Coronavirus disease 2019 in elderly patients: characteristics and prognostic factors based on 4-week follow-up. J. Infect. 2020 doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.019.
Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
Wang Z., Yang B., Li Q., Wen L., Zhang R. Clinical features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2020 doi: 10.1093/cid/ciaa272.
Whitmire J.K., Ahmed R. Costimulation in antiviral immunity: differential requirements for CD4(+) and CD8(+) T cell responses. Curr. Opin. Immunol. 2000;12:448–455. doi: 10.1016/s0952-7915(00)00119-9.
Wong H.K., Lee C.K. Pivotal role of convalescent plasma in managing emerging infectious diseases. Vox Sang. 2020 doi: 10.1111/vox.12927.
Wu A., Peng Y., Huang B., Ding X., Wang X., Niu P., Meng J., Zhu Z., Zhang Z., Wang J., Sheng J., Quan L., Xia Z., Tan W., Cheng G., Jiang T. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe. 2020;27:325–328. doi: 10.1016/j.chom.2020.02.001.
Xue J., Moyer A., Peng B., Wu J., Hannafon B.N., Ding W.-Q. Chloroquine is a zinc ionophore. PLoS One. 2014;9:e109180. doi: 10.1371/journal.pone.0109180.
Yao X., Ye F., Zhang M., Cui C., Huang B., Niu P., Liu X., Zhao L., Dong E., Song C., Zhan S., Lu R., Li H., Tan W., Liu D. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Clin. Infect. Dis. an Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 2020 doi: 10.1093/cid/ciaa237.
Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J., Zhao X., Huang B., Shi W., Lu R., Niu P., Zhan F., Ma X., Wang D., Xu W., Wu G., Gao G.F., Tan W. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 2020;382:727–733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017.
źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7313527/