We Włoszech wykryto nabytą hemofilię poszczepienną

Nabyta hemofilia A (acquired hemophilia A – AHA) jest rzadką chorobą autoimmunologiczną spowodowaną neutralizującymi autoprzeciwciałami przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII. Immunomodulacyjne działanie szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 jest wciąż słabo poznane, a doniesienia o stanach immunomodulacyjnych rozwijających się po immunizacji oraz doniesienia o rozwoju chorób o podłożu immunologicznym po immunizacji są wciąż niezadowalające

W prowincji Reggio Emilia w północnych Włoszech zaobserwowano cztery przypadki AHA po szczepieniu SARS-CoV-2 szczepionką mRNA BNT162b2 (produkowaną przez firmę Pfizer-BioNTech) w ciągu pierwszych ośmiu miesięcy od rozpoczęcia narodowej kampanii szczepień przeciwko SARS-CoV-2. W tym czasie 235 597 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę szczepionki BNT162b2. Wartość całkowita populacji prowincji Reggio Emilia wynosi 526 349 osób. Nietypowa obserwacja czterech przypadków AHA w naszej prowincji może być interesująca i może uwrażliwić personel medyczny na możliwe powikłanie szczepień przeciwko SARS. Cov-2. Niemniej jednak korzyści wynikające ze szczepień przewyższają potencjalne działania niepożądane i odgrywają główną rolę dla zdrowia indywidualnego i publicznego, aby skutecznie chronić ludzi przed zachorowaniem na COVID-19 i powstrzymać pandemię.

1. Wstęp

   Nabyta hemofilia A (Acquired Hemophilia A, AHA) jest rzadką chorobą autoimmunologiczną spowodowaną neutralizującymi autoprzeciwciałami przeciwko VIII czynnikowi krzepnięcia. Szacunki dotyczące częstości jej występowania są różne, w przybliżeniu jest to 1,4 przypadku na milion osób rocznie.¹ AHA wiąże się głównie z chorobą nowotworową, chorobami autoimmunologicznymi, okresem połogu lub niektórymi lekami, niemniej jednak prawie połowa przypadków pozostaje idiomatyczna.¹ Sporadyczne przypadki AHA opisywano w związku z chorobami zakaźnymi lub szczepieniami.²

  Do sierpnia 2021 roku na całym świecie potwierdzono ponad 200 milionów zachorowań na COVID-19, przy czym jak wynika z informacji Światowej Organizacji Zdrowia, w sumie podano ponad 4 miliardy dawek szczepionek (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports).

  Zakażenie SARS-CoV-2 wiązało się z ciężkim upośledzeniem układu odpornościowego, a w przebiegu klinicznym COVID-19 opisywano manifestacje zapalne i autoimmunologiczne.³

  Immunomodulacyjne działanie szczepienia przeciwko SARS-CoV-2 jest nadal słabo poznane, istnieją jednak doniesienia o stanach immunomodulacyjnych rozwijających się po immunizacji.⁴ Od początku pandemii COVID-19 opisywano również rzadkie przypadki AHA w związku z zakażeniem SARS-CoV-2⁵ i szczepieniami.^{6, 7}

   W prowincji Reggio Emilia w północnych Włoszech, w ciągu pierwszych 8 miesięcy od rozpoczęcia kampanii szczepień zaobserwowano cztery przypadki AHA po immunizacji szczepionką zawierającą mRNA SARS-CoV-2 BNT162b2 (produkcji Pfizer-BioNTech).

2. Przypadek pierwszy

  W dniu 2 kwietnia 2021 roku osiemdziesięciosześcioletni mężczyzna, chory na polimialgię reumatyczną, poddany steroidoterapii małymi dawkami, został przyjęty do naszego Szpitala z powodu samoistnych rozsianych krwiaków, z ciężką niedokrwistością (stężenie hemoglobiny 66 g/L) i podwyższonym wskaźnikiem częściowego czasu aktywowanej tromboplastyny APTT (1,91; przy przedziale referencyjnym: 0,8-1,2), utrzymującymi się po badaniu mikcji. Nie odnotowano koagulopatii w wywiadzie osobistym ani rodzinnym. Oznaczona aktywność prokoagulacyjna cz. VIII (FVIII:C) wynosiła 0,06 j./ml (przedział referencyjny: 0,5-1,5 j./ml) z wykrywalnym inhibitorem (2,1 jednostek Bethesda/mL). APTT mierzono za pomocą aparatu Siemens Actin (Siemens Healthineers, Erlangen, Niemcy) na zautomatyzowanym koagulometrze Sysmex CS-5100 (Sysmex Corporation, Kobe, Japonia). FVIII:C mierzono za pomocą jednoetapowego testu HemosIL na urządzeniu ACL TOP 750 (Werfen, Barcelona, Hiszpania). Aktywność anty-FVIII mierzono za pomocą testu Nijmegen-Bethesda. Drugą dawkę BNT162b2 pacjentowi wstrzyknięto 19 marca 2021 roku. Mężczyznę wypisano po leczeniu transfuzjami krwinek czerwonych i metyloprednizolonem (1 mg/kg/dobę), ze stabilnym stężeniem hemoglobiny, FVIII:C w zakresie referencyjnym i niewykrywalnym inhibitorem. Podczas wizyty kontrolnej siedem miesięcy po wypisie ze szpitala utrzymywała się remisja kliniczna i laboratoryjna.

 3. Przypadek drugi

   W dniu 29 maja 2021 roku siedemdziesięciotrzyletnia kobieta z odległym rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów i zespołu Sjogrena została przyjęta do naszego Szpitala z powodu samoistnych krwiaków języka, żuchwy i prawego kolana. W dniu 3 maja 2021 roku pacjentka przyjęła drugą dawkę preparatu BNT162b2. Pierwszy krwiak na języku pojawił się czternaście dni po podaniu pierwszej dawki, natomiast krwiaki na kolanie i żuchwie kilka dni po podaniu dawki drugiej. W dniu przyjęcia chorej stężenie hemoglobiny wynosiło 97 g/L, wskaźnik APTT był wydłużony (2,1) i nie skorygowany badaniem mikcyjnym. FVIII:C wynosił 0,05 IU/mL, przy aktywności anty-FVIII (0,8 jednostek Bethesda/mL). Rozpoczęto terapię metyloprednizolonem (1 mg/kg/dobę). Przy wypisie ze szpitala wartości hemoglobiny były stabilne, FVIII:C mieścił się w zakresie referencyjnym, a aktywność anty-FVIII była niewykrywalna. Podczas wizyty kontrolnej pięć miesięcy po wypisie ze szpitala u pacjentki utrzymywała się remisja kliniczna i laboratoryjna.

4. Przypadek trzeci

   W dniu 4 sierpnia 2021 roku sześćdziesięciosiedmioletni mężczyzna został przyjęty na Izbę Przyjęć w celu pilnej oceny otolaryngologicznej, z powodu dużego krwiaka języka, rozszerzającego się w okolicy szyjnej. Wywiad chorobowy nie budził zastrzeżeń. Pacjent otrzymał drugą dawkę BNT162b2 w dniu 16 czerwca 2021 roku. W dniu przyjcia do szpitala stężenie hemoglobiny wynosiło 125 g/L, wskaźnik APTT – 2,55, FVIII:C – 0,06 IU/mL z wykrywalną aktywnością anty-FVIII (2,5 jednostek Bethesda/mL). Z powodu pojawienia się krwiaka w górnej części lewego ramienia i towarzyszącego mu spadku stężenia hemoglobiny choremu podano rekombinowany aktywowany czynnik VII krzepnięcia (90 mg/kg co 6 h w czasie aktywnego krwawienia) oraz rozpoczęto leczenie immunosupresyjne prednizonem oraz cyklofosfamidem (oba po 1 mg/kg per os). Przy wypisie ze szpitala wartości hemoglobiny były stabilne, a FVIII:C mieścił się w zakresie referencyjnym, z niewykrywalnym inhibitorem. Trzy miesiące po wypisie ze szpitala u pacjenta nie odnotowano żadnych zdarzeń krwotocznych ani zmian w wynikach badań laboratoryjnych.

5. Przypadek czwarty

   W dniu 19 sierpnia 2021 roku siedemdziesięciosiedmioletni mężczyzna z nawrotem raka pęcherza moczowego został przyjęty na izbę przyjęć z powodu krwiomoczu. Nie zgłaszano zaburzeń krwotocznych w wywiadzie osobistym ani rodzinnym. W dniu 28 czerwca 2021 roku chory otrzymał drugą dawkę BNT162b2. Stężenie hemoglobiny przy przyjęciu wynosiło 66 g/L, APTT był wydłużony (3,61 stosunku), a FVIII:C wynosił 0,02 IU/mL z wykrywalnym inhibitorem (6,9 jednostek Bethesda/mL). Rozpoczęto leczenie immunosupresyjne dużymi dawkami metyloprednizolonu, nie uzyskując poprawy klinicznej i laboratoryjnej. Z powodu ciężkiej niedokrwistości (90 mg/kg co 6 h w czasie aktywnego krwawienia) i pojawienia się rozległych krwiaków skórnych zastosowano rekombinowany aktywowany czynnik krzepnięcia VII. Następnie włączono rytuksymab, uzyskując poprawę parametrów laboratoryjnych i klinicznych oraz niewykrywalną aktywność anty-FVIII. W trakcie pobytu w szpitalu u chorego rozwinęła się jednak posocznica. Pacjent zmarł z powodu powikłań oddechowych po siedmiu tygodniach od przyjęcia.

    Całkowita liczba ludności prowincji Reggio Emilia wynosi 526 349 (Włoski Narodowy Instytut Statystyki, http://dati.istat.it/Index.aspx?QueryId=18560). W ciągu ostatnich pięciu lat (od stycznia 2016 roku do grudnia 2020 roku) obserwowano 0-2 przypadki rocznie na łączną liczbę 5 przypadków AHA (1,9 przypadków na milion osób/rok), co jest zgodne z szacowaną zapadalnością na tę chorobę.

   W ciągu pierwszych ośmiu miesięcy od rozpoczęcia kampanii szczepień przeciwko SARS-CoV-2, w naszym regionie 235 597 osób otrzymało co najmniej jedną dawkę BNT162b2. W tym czasie zaobserwowano cztery przypadki AHA po podaniu BNT162b2. Dwa kolejne przypadki rozpoznano u pacjentów nieszczepionych i nieobjętych działaniem szczepionki COVID-19. Ta sama szczepionka mRNA została zgłoszona w związku z innymi powikłaniami immunologicznymi,⁸ a w szczególności z AHA przez innych autorów. ^{6, 7}

   Krwawienie śluzówkowo-skórne wystąpiło 2-7 tygodni po podaniu drugiej dawki. Co ciekawe, również pozostałe dwa przypadki opisane po wstrzyknięciu BNT162b2 wystąpiły po podaniu drugiej dawki^{6, 7} preparatu. Nie jest obecnie wiadome, czy może to być po prostu wynikiem okresu utajenia między pierwszą dawką a wystąpieniem objawów, czy też druga dawka ma znaczenie patofizjologiczne, niemniej jednak jeden z przypadków opisanych przez innych autorów zgłaszał łagodne siniaki już po pierwszej dawce, nawet jeśli nasiliły się one wymagając pomocy medycznej dopiero przy drugim wstrzyknięciu.⁶ Podobnie w naszym drugim przypadku odnotowano pierwszy krwiak po pierwszej dawce. W trzech przypadkach wywiad z pacjentami ujawnił co najmniej jedno wspólne skojarzenie kliniczne AHA,¹ ponieważ współwystępowanie chorób autoimmunologicznych lub zaburzeń odporności u pacjenta onkologicznego są dobrze znanymi zjawiskami, zatem skojarzenia te mogą odzwierciedlać podatność na autoimmunizację potencjalnie wywołaną przez szczepienie. W czwartym przypadku pacjent zmarł z powodu powikłań posocznicy po leczeniu steroidami i rytuksymabem, podczas gdy w trzech pierwszych przypadkach po leczeniu immunosupresyjnym uzyskano remisję kliniczną i laboratoryjną, zaś w trakcie obserwacji nie obserwowano nawrotu choroby, i podobnie jak w pozostałych dwóch opisanych przypadkach^{6, 7} mogłoby to sugerować bardziej korzystne rokowanie w odniesieniu do innych przypadków niezwiązanych ze szczepionką¹, ale zdecydowanie potrzebne są dane długoterminowe badania i obserwacje.

   Podsumowując, całkowita liczba zaobserwowanych przypadków nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków na temat możliwego związku przyczynowego między szczepieniem przeciwko SARS-CoV-2 a AHA, co wymagałoby większej liczby danych epidemiologicznych i danych z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczących podejrzenia wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepionką.⁹ Niemniej jednak uważamy, że nietypowa obserwacja czterech przypadków rzadkiej choroby w pierwszych miesiącach kampanii szczepień w naszej prowincji może być interesująca i może uczulić personel medyczny na możliwe powikłania poszczepienne przeciwko SARS-CoV-2.Na koniec należy jednak podkreślić, że korzyści ze szczepień przewyższają potencjalne działania niepożądane i odgrywają główną rolę w zdrowiu indywidualnym i publicznym, aby skutecznie chronić ludzi przed COVID-19 i powstrzymać pandemię.¹⁰

 Tabela 1

 Cztery przypadki nabytej hemofilii A obserwowane po immunizacji szczepionką BNT162b2.

	przypadek 1	przypadek 2	przypadek 3	przypadek 4
płeć, wiek	mężczyzna, 86 lat	kobieta, 73 lata	mężczyzna, 67 lat	mężczyzna, 77 lat
obraz kliniczny	spontaniczne rozsiane krwiaki z ciężką niedokrwistością. Wskaźniki: APTT 1,91; FVIII:C: 0.06 IU/mL; anty-FVIII: 2,1 jednostek Bethesda/mL	język, szczęka i prawe kolano krwiaki. Wskaźniki: APTT 2,1; FVIII:C: 0.05 IU/mL; anty-FVIII: 0,8 jednostek Bethesda/mL	krwiak języka rozszerzający się w kierunku szyji.  Wskaźniki: APTT 2,55; FVIII:C: 0,06 IU/mL; anty-FVIII 2,5 jednostek Bethesda/mL.	Hematuria.  Wskaźniki: APTT 3,61; FVIII:C: 0,02 IU/mL; anty-FVIII 6,9 jednostek Bethesda/mL.
czas przyjęcia ostatniej dawki szczepionki	14 dni	26 dni	49 dni	52 dni
choroby współistniejące	polimialgia reumatyczna (remisja)	reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena (remisja)	nie rozpoznano	nowotwór pęcherza moczowego
zastosowane leczenie i dalsza obserwacja kliniczna	Krwiaki ustąpiły po steroidoterapii. W siedmiomiesięcznej obserwacji (zmniejszenie dawki steroidów): brak krwawień i innych zdarzeń. FVIII:C 0.82 IU/mL, Niewykrywalny inhibitor.	Krwiaki wchłaniają się po steroidoterapii. W ciągu pięciu miesięcy obserwacji: FVIII:C 1.63 IU/mL; niewykrywalny inhibitor.	Pojawienie się krwiaka w górnej części lewego ramienia, na ramieniu i spadek hemoglobiny. Leczenie rFVIIa i lekami immunosupresyjnymi. Sześć dni po wypisie ze szpitala: FVIII:C 1,21 IU/mL, inhibitor niewykrywalny.	Poprawa parametrów laboratoryjnych i klinicznych (FVIII:C 0,96 IU/mL; niewykrywalny inhibitor) po metyloprednizolonie, rytuksymabie i rFVIIa. Rozwinęła się ciężka sepsa i zmarła z powodu powikłań oddechowych.

APTT: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (przedział referencyjny: 0,8-1,2); czynnik VIII:C: aktywność prokoagulacyjna czynnika VIII (przedział referencyjny: 0,5-1,5 j.m./ml); rFVIIa: rekombinowany aktywowany czynnik VII.

Oświadczenie o wkładzie autorskim CRediT

   Wszyscy autorzy wnieśli istotny wkład w powstanie koncepcji i projektu, pozyskanie danych, analizę i interpretację danych. Wszyscy autorzy uczestniczyli również w redagowaniu artykułu i dokonali jego krytycznej korekty pod kątem istotnych treści intelektualnych. Jednocześnie wszyscy autorzy wyrazili ostateczną zgodę na wersję przeznaczoną do druku.

Finansowanie

   Niniejsze badania nie otrzymały żadnych konkretnych dotacji od agencji finansujących w sektorze publicznym, komercyjnym lub non-profit.

Deklaracja konkurencyjnych interesów

   Autorzy deklarują, że nie mają żadnych znanych im konkurencyjnych interesów finansowych ani osobistych związków, które mogłyby wpłynąć na rzetelność i wiarygodność przedstawionej pracy.

Przypisy:

1. Collins P.W., Hirsch S., Baglin T.P., Dolan G., Hanley J., Makris M., Keeling D.M., Liesner R., Brown S.A., Hay C.R.: UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom, Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Blood. 2007 Mar 1; 109: 1870-1877
2. Pirrotta M.T., Bernardeschi P., Fiorentini G.: A case of acquired haemophilia following H1N1 vaccination. Haemophilia. 2011 Sep; 17: 815
3. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Mariette X.: Systemic and organ-specific immune-related manifestations of COVID-19. Nat. Rev. Rheumatol. 2021; : 1-18
4. Greinacher A., Thiele T., Warkentin T.E., Weisser K., Kyrle P.A., Eichinger S.: Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N. Engl. J. Med. 2021 Jun 3; 384: 2092-2101
5. Franchini M., Glingani C., De Donno G., Casari S., Caruso B., Terenziani I., Perotti C., Del Fante C., Sartori F., Pagani M.: The first case of acquired hemophilia a associated with SARS-CoV-2 infection. Am. J. Hematol. 2020 Aug; 95: E197-E198
6. Radwi M., Farsi S.,: A case report of acquired hemophilia following COVID-19 vaccine. J. Thromb. Haemost. 2021 Jun; 19: 1515-1518
7. Farley S., Ousley R., Van Wagoner N., Bril F.: Autoimmunity after coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccine: a case of acquired hemophilia a. Thromb. Haemost. 2021 Aug 5; https://doi.org/10.1055/a-1579-5396
8. de Bruijn S., Maes M.B., De Waele L., Vanhoorelbeke K., Gadisseur A.: First report of a de novo iTTP episode associated with an mRNA-based anti-COVID-19 vaccination. J. Thromb. Haemost. 2021; 19: 2014-2018https://doi.org/10.1111/jth.15418
9. Cittone M.G., Battegay R., Condoluci A., Terzi di Bergamo L., Fernandes E., Galfetti E., Noseda R., Leuppi-Taegtmeyer A., Drexler B., Ceschi A.,Tsakiris D.A., Berger C.T., Favre G., Martin T., Korte W., Graf L., Martinez M., Gerber B.: The statistical risk of diagnosing coincidental acquired hemophilia A following anti-SARS-CoV-2 vaccination. J. Thromb. Haemost. 2021 Jun 8; (Epub ahead of print) https://doi.org/10.1111/jth.15421
10. Polack F.P., Thomas S.J., Kitchin N., Absalon J., Gurtman A., Lockhart S., Perez J.L., Pérez Marc G., Moreira E.D., Zerbini C., Bailey R., Swanson K.A., Roychoudhury S., Koury K., Li P., Kalina W.V., Cooper D., Frenck Jr., R.W., Hammitt Jr., L.L., Türeci Jr., Ö., Nell Jr., H., Schaefer Jr., A., Ünal Jr., S., Tresnan Jr., D.B., Mather Jr., S., Dormitzer Jr., P.R., Şahin Jr., U., Jansen Jr., K.U., Gruber Jr., W.C., C4591001 Clinical Trial Group:Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N. Engl. J. Med. 2020 Dec 31; 383: 2603-2615

 ______________________

Thrombosis Research 211 (2022) 60–62
0049-3848/© 2022 Elsevier Ltd.

All rights reserved

źródło: https://www.thrombosisresearch.com/article/S0049-3848(22)00016-0/fulltext#relatedArticles