Czy istnieje związek między szczepieniami, w tym preparatami mRNA, a endometriozą u kobiet w wieku rozrodczym? Przegląd wybranych publikacji naukowych

29 maja, 2026 admin

Autor: Marek Skowroński

Wstęp

Endometrioza jest przewlekłą chorobą ginekologiczną o złożonym podłożu hormonalnym, immunologicznym i zapalnym, w przebiegu której dochodzi do występowania tkanki przypominającej błonę śluzową macicy poza jamą macicy. Chorobie tej mogą towarzyszyć przewlekłe dolegliwości bólowe, zaburzenia miesiączkowania, problemy z płodnością oraz szereg innych objawów wpływających na jakość życia kobiet. Według danych epidemiologicznych z lat 2000–2025 obserwuje się wzrost liczby rozpoznawanych przypadków endometriozy, choć część badaczy wskazuje, że może on wynikać zarówno z rzeczywistego zwiększenia częstości występowania choroby, jak i z postępu diagnostyki oraz większej świadomości społecznej i medycznej.

Jednocześnie w ostatnich latach coraz częściej pojawiają się pytania dotyczące możliwego wpływu różnych czynników środowiskowych, hormonalnych i immunologicznych na rozwój lub przebieg endometriozy. Wśród nich znalazły się również pytania odnoszące się do szczepień, zwłaszcza szczepionek opartych na technologii mRNA przeciw COVID-19. Temat ten stał się przedmiotem sporów medialnych i politycznych, co utrudnia jego spokojną i rzetelną analizę naukową.

Niniejszy artykuł stanowi przegląd wybranych badań oraz publikacji naukowych dotyczących potencjalnego związku między szczepieniami, w tym preparatami mRNA przeciw COVID-19, a występowaniem oraz przebiegiem endometriozy u kobiet w wieku rozrodczym. Analiza została oparta między innymi na publikacjach indeksowanych w bazie PubMed oraz dostępnych materiałach z zakresu medycyny, immunologii i ginekologii.

Cel pracy: Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie aktualnego stanu wiedzy naukowej, istniejących hipotez oraz ograniczeń dostępnych danych.

Oświadczenie o braku konfliktu interesów: Autor oświadcza, że nie pobiera wynagrodzeń, grantów, stypendiów ani innych świadczeń finansowych od firm farmaceutycznych, instytucji komercyjnych lub organizacji mogących mieć wpływ na treść niniejszej publikacji.

Endometrioza jako jednostka chorobowa

Endometrioza jest przewlekłą chorobą zapalną o złożonym podłożu hormonalnym i immunologicznym, charakteryzującą się obecnością tkanki przypominającej błonę śluzową macicy (endometrium) poza jamą macicy. W przebiegu choroby dochodzi do powstawania tzw. ognisk endometriozalnych, które najczęściej lokalizują się w obrębie otrzewnej miednicy mniejszej, jajników, jajowodów, więzadeł krzyżowo-macicznych oraz innych struktur narządu rodnego. Zmiany te mogą prowadzić do przewlekłego stanu zapalnego, tworzenia zrostów, dolegliwości bólowych oraz zaburzeń płodności. U części pacjentek występują także objawy ogólnoustrojowe, w tym przewlekłe zmęczenie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz zaburzenia miesiączkowania. Poglądowy obraz choroby przedstawiono na ryc. 1, ukazującej przekrój poprzeczny głębokiego ogniska endometriozy.

Ryc. 1. Schemat lokalizacji i budowy głębokiego ogniska endometriozalnego.

Epidemiologia endometriozy w wybranych państwachPolska

Dane epidemiologiczne dotyczące endometriozy w Polsce nadal pozostają niepełne, co wynika przede wszystkim z braku wieloletniego, ogólnokrajowego rejestru tej choroby. Z tego względu większość dostępnych oszacowań opiera się na danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), stanowiskach Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego oraz analizach epidemiologicznych prowadzonych w populacjach europejskich. Pomimo tych ograniczeń można wskazać kilka względnie stabilnych przedziałów statystycznych odnoszących się do częstości występowania endometriozy w populacji kobiet w wieku rozrodczym.

W latach 2000–2012 polskie publikacje ginekologiczne oraz stanowiska ekspertów wskazywały, że endometrioza może dotyczyć od 6% do 15% kobiet. W kolejnych latach, szczególnie w okresie 2015–2025, najczęściej przyjmowanym szacunkiem stała się wartość około 10% kobiet w wieku rozrodczym, zgodna z danymi WHO adaptowanymi do warunków polskich. Obecnie uznaje się więc, że choroba może dotyczyć średnio co dziesiątej kobiety w wieku rozrodczym.

Szacunki całkowitej liczby kobiet cierpiących na endometriozę w Polsce różnią się w zależności od zastosowanej metodologii oraz stopnia uwzględnienia przypadków niezdiagnozowanych. Ostrożniejsze analizy z początku lat 2020 wskazywały na ponad milion kobiet dotkniętych chorobą, natomiast obecnie najczęściej przywoływane estymacje społeczne i eksperckie mówią o około dwóch milionach pacjentek. Niektóre analizy, uwzględniające szeroki zakres rozpowszechnienia choroby w populacji, wskazują nawet na możliwość występowania endometriozy u około trzech milionów kobiet w Polsce.

Szczególnie wysoka częstość współwystępowania endometriozy obserwowana jest w określonych grupach pacjentek. Wśród kobiet leczonych z powodu niepłodności choroba rozpoznawana jest w około 25–50% przypadków. Podobnie wysokie wartości odnotowuje się w grupie kobiet cierpiących na przewlekły ból miednicy, gdzie częstość występowania endometriozy może sięgać nawet 30–50%.

Ryc. 2. Endometrialny ból menstruacyjny.

Dostępne dane wskazują w ostatnich latach na wzrost liczby rozpoznań endometriozy. Dla przypomnienia, preparaty oparte na technologii mRNA przeciw SARS-CoV-2 zostały dopuszczone do stosowania pod koniec 2020 roku.

Czy zjawisko odnotowywanego wzrostu zachorowań na endometriozę wynika z poprawy diagnostyki, większej świadomości społecznej oraz szerszego dostępu do specjalistycznych badań ginekologicznych, a niekoniecznie z rzeczywistego wzrostu zachorowań, czy też wskazują na związek zachorowalności z przyjmowaniem preparatów opartych na technologii mRNA, wymaga to prowadzenia dalszych wnikliwych i wolnych od cenzury badań epidemiologicznych dotyczących omawianej jednostki nozologicznej. Niemniej jednak według danych ambulatoryjnych i szpitalnych liczba hospitalizacji oraz świadczeń medycznych związanych z endometriozą w 2024 roku była o około 18% wyższa niż rok wcześniej.

Analizy struktury wieku pacjentek wskazują, że najczęściej na endometriozę chorują kobiety pomiędzy 25. a 35. rokiem życia. Według nowszych danych ambulatoryjnych około 59% pacjentek z rozpoznaną endometriozą stanowiły kobiety w wieku 26–35 lat, natomiast około 24% przypadków dotyczyło kobiet pomiędzy 19. a 25. rokiem życia.

Istotnym problemem pozostaje jednak nadal niedodiagnozowanie choroby. Eksperci podkreślają, że rzeczywista częstość występowania endometriozy może być wyższa niż wskazują to oficjalne statystyki. Średni czas od pojawienia się pierwszych objawów do postawienia diagnozy wynosi w Polsce około 7–12 lat. Wiele kobiet przez długi czas leczonych jest jedynie objawowo, natomiast część przypadków wykrywana jest dopiero podczas diagnostyki niepłodności lub zabiegów operacyjnych wykonywanych z innych wskazań ginekologicznych. Wybrane dane epidemiologiczne dotyczące częstości występowania endometriozy w Polsce przedstawiono w tabeli 1.

Okres / źródło	Szacowana częstość	Uwagi
lata 2000–2012	6–15% kobiet	stanowiska ekspertów PTG i publikacje ginekologiczne (journals.viamedica.pl)
ok. 2015–2025	ok. 10% kobiet w wieku rozrodczym	dane WHO adaptowane dla Polski (leki.pl)
współczesne estymacje dla Polski	1–3 mln kobiet	zależnie od przyjętej metodologii i stopnia niedodiagnozowania (zwrotnikraka.pl)
kobiety leczone z powodu niepłodności	25–50%	bardzo wysoka częstość współwystępowania (Medycyna Praktyczna)
kobiety z przewlekłym bólem miednicy	nawet 30–50%	dane z badań klinicznych i specjalistycznych populacji (Termedia)

Tab. 1. Częstość występowania endometriozy w Polsce — dostępne dane za lata 2000-2025.

Stany Zjednoczone Ameryki Północnej

Dane epidemiologiczne dotyczące endometriozy w Stanach Zjednoczonych są znacznie lepiej opracowane niż w wielu innych państwach, w tym w Polsce. Wynika to przede wszystkim z wieloletnich badań prowadzonych przez instytucje federalne, takie jak National Institutes of Health (NIH), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Food and Drug Administration (FDA), a także z analiz populacyjnych National Survey of Family Growth (NSFG). Dzięki temu możliwe jest dokładniejsze określenie skali występowania choroby oraz zmian epidemiologicznych zachodzących w ostatnich dekadach.

Klasyczne dane epidemiologiczne z lat 2000–2010 wskazywały, że endometrioza może dotyczyć około 5–10% kobiet w wieku rozrodczym w USA. W późniejszych analizach opartych na rzeczywistych rozpoznaniach klinicznych, obejmujących lata 2006–2015, odsetek formalnie zdiagnozowanych przypadków wynosił około 1,9%. Warto jednak podkreślić, że dane te uznawane są za zaniżone z powodu znacznego niedodiagnozowania choroby.

Bardziej reprezentatywne wyniki przyniosły badania populacyjne National Survey of Family Growth obejmujące lata 2011–2019, według których endometriozę rozpoznawano u około 6,4% kobiet w wieku 20–44 lat. Z kolei współczesne dane publikowane przez FDA oraz Office on Women’s Health z lat 2015–2025 wskazują, że choroba może dotyczyć około 10–11% kobiet w wieku 15–44 lat. Aktualne przeglądy epidemiologiczne oraz analizy NIH z lat 2024–2026 sugerują natomiast, że rzeczywista częstość występowania endometriozy może mieścić się w przedziale 10–15% kobiet w wieku rozrodczym.

Najczęściej cytowane obecnie amerykańskie dane rządowe i akademickie wskazują, że endometrioza dotyczy około 10–11% kobiet pomiędzy 15. a 44. rokiem życia, co odpowiada populacji około 6,5–7 milionów kobiet w Stanach Zjednoczonych.

Istotne różnice pomiędzy poszczególnymi szacunkami wynikają głównie z zastosowanej metodologii badawczej. Analizy oparte wyłącznie na formalnych rozpoznaniach klinicznych w dokumentacji medycznej zwykle wskazują na częstość występowania choroby na poziomie 1–3%. Badania populacyjne i ankietowe sugerują natomiast wartości rzędu 6–11%, podczas gdy badania laparoskopowe wykazują obecność endometriozy nawet u 10–15% kobiet. Najniższe wskaźniki odnoszą się zatem przede wszystkim do przypadków oficjalnie rozpoznanych, podczas gdy badania populacyjne wskazują na znaczne niedodiagnozowanie choroby.

Największą częstość występowania endometriozy obserwuje się u kobiet pomiędzy 25. a 35. rokiem życia, szczególnie w grupie 25–29 lat, co potwierdzają zarówno analizy amerykańskie, jak i dane globalne.

Podobnie jak w innych państwach, bardzo wysoka częstość występowania endometriozy dotyczy wybranych populacji pacjentek. Wśród kobiet cierpiących na przewlekły ból miednicy choroba rozpoznawana jest w około 30–50% przypadków, natomiast w grupie kobiet leczonych z powodu niepłodności odsetek ten wynosi około 25–50%. W badaniach dotyczących głębokiej endometriozy u kobiet z przewlekłym bólem miednicy stwierdzano jej obecność u około 34,2% pacjentek.

Dostępne dane epidemiologiczne wskazują również na wzrost liczby rozpoznań endometriozy po 2010 roku. Nie musi to jednak oznaczać rzeczywistego wzrostu zachorowań. Wielu badaczy podkreśla, że zjawisko to może być związane przede wszystkim z większą świadomością społeczną, poprawą diagnostyki obrazowej, zmniejszeniem stygmatyzacji bólu menstruacyjnego oraz rozwojem wyspecjalizowanych ośrodków leczenia endometriozy. Jednocześnie część analiz administracyjnych wykazała okresowy spadek liczby oficjalnych rozpoznań w latach 2006–2015, co mogło wynikać ze zmian w sposobie kodowania choroby oraz procedurach diagnostycznych. Wybrane dane epidemiologiczne dotyczące endometriozy w populacji kobiet w wieku rozrodczym w USA przedstawiono w tabeli 2.

Okres	Szacowana częstość w populacji kobiet w wieku rozrodczym	Źródło / uwagi
2000–2010	5–10%	klasyczne dane epidemiologiczne USA i Kanady (PMC)
2006–2015	ok. 1,9% rozpoznań klinicznych	analiza rzeczywistych diagnoz medycznych; dane zaniżone przez niedodiagnozowanie (ResearchGate)
2011–2019	6,4% kobiet 20–44 lata	National Survey of Family Growth (NSFG) (ScienceDirect)
2015–2025	10–11% kobiet 15–44 lata	FDA i Office on Women’s Health (Office on Women’s Health)
2024–2026	10–15% kobiet w wieku rozrodczym	aktualne przeglądy epidemiologiczne i NIH (PubMed)

Tab. 2. Epidemiologia endometriozy w USA (2000–2026).

Niemcy

Dane epidemiologiczne dotyczące endometriozy w Niemczech należą do najlepiej opracowanych w Europie. Wynika to między innymi z funkcjonowania niemieckich rejestrów szpitalnych, działalności Federal Statistical Office of Germany (Destatis), Instytutu Roberta Kocha (Robert Koch Institut – RKI) oraz rozwiniętej sieci wyspecjalizowanych centrów leczenia endometriozy. Dzięki temu możliwe jest dokładniejsze monitorowanie częstości występowania choroby, hospitalizacji oraz trendów diagnostycznych w populacji kobiet w wieku rozrodczym.

Klasyczne niemieckie dane epidemiologiczne z lat 2000–2010 wskazywały, że endometrioza może dotyczyć około 4–12% kobiet. W kolejnej dekadzie, obejmującej lata 2010–2020, niemieckie wytyczne kliniczne oraz dane Instytutu Roberta Kocha najczęściej wskazywały na częstość występowania choroby na poziomie około 10% kobiet w wieku rozrodczym. Aktualne raporty epidemiologiczne oraz dane europejskie adaptowane dla populacji niemieckiej z lat 2020–2026 sugerują natomiast, że rzeczywista częstość występowania endometriozy może wynosić od 10% do 15% kobiet w wieku rozrodczym.

Obecnie niemieckie źródła zdrowia publicznego najczęściej podają, że endometrioza może dotyczyć około 10–15% kobiet w wieku rozrodczym, co odpowiada populacji około 2–3 milionów kobiet w Niemczech.

Szczególnie dobrze udokumentowanym wskaźnikiem epidemiologicznym w Niemczech są hospitalizacje związane z endometriozą. Analizy obejmujące lata 2000–2023 wykazały ponad dwukrotny wzrost liczby hospitalizacji z powodu tej choroby. Standaryzowany wskaźnik hospitalizacji wzrósł z 43,7 do 88,1 hospitalizacji na 100 000 kobiet, co oznacza wzrost o około 101,6%. Badacze podkreślają jednak, że zjawisko to prawdopodobnie wynika przede wszystkim z poprawy wykrywalności choroby, rozwoju wyspecjalizowanych ośrodków leczenia, postępu diagnostyki obrazowej oraz wzrostu świadomości społecznej i lekarskiej, a niekoniecznie z rzeczywistego wzrostu zachorowań.

Podobnie jak w innych państwach rozwiniętych, największą częstość występowania endometriozy w Niemczech obserwuje się u kobiet pomiędzy 25. a 35. rokiem życia. Średni wiek postawienia diagnozy wynosi około 28 lat.

Istotnym problemem pozostaje jednak nadal opóźniona diagnostyka choroby. Niemcy należą do państw posiadających jedne z najlepiej udokumentowanych danych dotyczących opóźnienia rozpoznania endometriozy. Średni czas od pojawienia się pierwszych objawów do postawienia diagnozy wynosi od 3 do 11 lat, natomiast w przypadku nastolatek może przekraczać nawet 12 lat. Według części analiz około połowa pacjentek konsultowała wcześniej co najmniej pięciu lekarzy przed uzyskaniem prawidłowego rozpoznania.

Dane dotyczące cięższych postaci choroby wskazują, że głęboka endometrioza występuje u około 6,4% kobiet objawowych w wieku rozrodczym. W grupie kobiet cierpiących na przewlekły ból miednicy odsetek ten wzrasta nawet do około 34,2%.

Wybrane dane epidemiologiczne dotyczące endometriozy w populacji kobiet w wieku rozrodczym w Niemczech przedstawiono w tabeli 3.

Okres	Szacowana częstość w populacji kobiet w wieku rozrodczym	Źródło / uwagi
2000–2010	4–12% kobiet	klasyczne niemieckie dane epidemiologiczne (Wikipedia)
2010–2020	ok. 10% kobiet	dane Instytutu Roberta Kocha i niemieckich wytycznych klinicznych (rki.de)
2020–2026	10–15% kobiet w wieku rozrodczym	współczesne raporty epidemiologiczne i dane europejskie adaptowane dla Niemiec (rki.de)
przypadki głębokiej endometriozy	ok. 6,4% kobiet objawowych	badania real-world data (ResearchGate)
kobiety z przewlekłym bólem miednicy	30–50%	populacje wysokiego ryzyka (ResearchGate)
kobiety leczone z powodu niepłodności	25–50%	dane kliniczne europejskie i niemieckie (Wikipedia)

Tab. 3. Epidemiologia endometriozy w Niemczech (2000–2026).

Japonia

Japonia należy do państw, w których endometrioza jest intensywnie analizowana zarówno pod względem klinicznym, jak i epidemiologicznym. Szczególne znaczenie przypisuje się temu problemowi w kontekście starzenia się społeczeństwa, spadku dzietności oraz wysokiej u kobiet w wieku rozrodczym częstości przewlekłych dolegliwości bólowych związanych z menstruacją. Dane epidemiologiczne pochodzą głównie z badań kohortowych, rejestrów ubezpieczeniowych oraz analiz typu „real-world data”, obejmujących rzeczywiste rozpoznania kliniczne w populacji japońskiej.

Klasyczne japońskie badania epidemiologiczne z lat 2000–2010 wskazywały, że endometrioza może dotyczyć około 5–10% kobiet w wieku rozrodczym. W kolejnej dekadzie, obejmującej lata 2010–2020, dane populacyjne oraz raporty kliniczne najczęściej wskazywały na częstość występowania choroby na poziomie około 9,4–10% kobiet. Współczesne przeglądy epidemiologiczne oraz analizy „real-world data” z lat 2020–2026 utrzymują podobne szacunki, wskazując, że endometrioza może dotyczyć około 10% kobiet w wieku rozrodczym.

Obecnie najczęściej cytowane źródła japońskie i międzynarodowe podają, że w Japonii endometrioza występuje u około 9,4–10% kobiet w wieku rozrodczym, co odpowiada populacji około 2,6 miliona kobiet.

Jedno z największych japońskich badań epidemiologicznych opublikowanych w latach 2025–2026 objęło analizę danych medycznych dotyczących 4 917 037 kobiet. Badanie wykazało systematyczny wzrost liczby rozpoznań endometriozy w latach 2006–2022. W 2022 roku częstość formalnie rozpoznanych przypadków osiągnęła poziom 3,62%. Autorzy podkreślili jednak, że dane te odnoszą się wyłącznie do przypadków oficjalnie zdiagnozowanych, podczas gdy rzeczywista częstość występowania choroby w populacji jest prawdopodobnie znacznie wyższa.

Dostępne dane epidemiologiczne w Japonii wskazują na stopniowy wzrost liczby diagnoz endometriozy od początku XXI wieku. Zjawisko to wiązane jest przede wszystkim ze wzrostem świadomości społecznej, częstszym zgłaszaniem się kobiet z powodu bolesnych miesiączek, a także coraz szerszym wykorzystaniem nowoczesnych metod diagnostycznych, takich jak rezonans magnetyczny (MRI) oraz laparoskopia.

W japońskich analizach epidemiologicznych szczególną uwagę zwraca się również na możliwy związek między ryzykiem występowania endometriozy a zmianami społecznymi i demograficznymi. Badacze analizują między innymi wpływ na rozwój choroby takich czynników, jak: późne macierzyństwo, mniejsza liczba ciąż oraz większa liczba cykli menstruacyjnych w ciągu życia kobiety.

Najwyższą zapadalność na endometriozę obserwuje się w Japonii u kobiet pomiędzy 25. a 30. rokiem życia, natomiast szczyt nowych rozpoznań przypada około 26. roku życia.

Istotnym problemem klinicznym pozostaje również związek endometriozy z niepłodnością. Japońskie dane wskazują, że około 40% kobiet zgłaszających się do diagnostyki niepłodności ma rozpoznaną endometriozę. Choroba uznawana jest obecnie za jedną z najważniejszych przyczyn obniżonej płodności w Japonii.

Podobnie jak w innych państwach, także w Japonii podkreśla się problem znacznego niedodiagnozowania endometriozy. Wiele kobiet traktuje silny ból menstruacyjny jako zjawisko „normalne”, co opóźnia zgłoszenie się do specjalisty. Część pacjentek trafia do diagnostyki dopiero po wielu latach od pojawienia się pierwszych objawów. Według danych The University of Tokyo Hospital spośród około 2,6 miliona kobiet cierpiących na endometriozę specjalistyczne leczenie otrzymuje jedynie około 10% pacjentek.

Wybrane dane epidemiologiczne dotyczące endometriozy w populacji kobiet w wieku rozrodczym w Japonii przedstawiono w tabeli 4.

Okres	Szacowana częstość w populacji kobiet w wieku rozrodczym	Źródło / uwagi
2000–2010	5–10% kobiet	klasyczne japońskie badania epidemiologiczne (PMC)
2010–2020	ok. 9,4–10% kobiet	dane populacyjne i raporty kliniczne (Springer Nature Link)
2020–2026	10% kobiet (szacunek kliniczny)	współczesne przeglądy i dane real-world (PubMed)
rzeczywiste rozpoznania medyczne 2022	3,62%	dane administracyjne — przypadki zdiagnozowane (PubMed)
kobiety z przewlekłym bólem miednicy	50–70%	populacje wysokiego ryzyka (Springer Nature Link)
kobiety z niepłodnością	20–50%	dane kliniczne i IVF (PLOS)

Tab. 4. Epidemiologia endometriozy w Japonii.

Próby ustalenia etiologii choroby

2.1. Endometrioza jako choroba autoimmunologiczna?

Choć endometrioza nie jest obecnie jednoznacznie klasyfikowana jako klasyczna choroba autoimmunologiczna, coraz częściej określa się ją jako przewlekłą chorobę zapalną, estrogenozależną, przebiegającą z istotnymi zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej oraz częstszym współwystępowaniem chorób autoimmunologicznych. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) definiuje endometriozę jako chorobę, w której tkanka podobna do endometrium rozwija się poza jamą macicy, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego, włóknienia i powstawania zrostów, nie zaliczając jej jednak do chorób autoimmunologicznych.

W literaturze naukowej dostępne są liczne publikacje wskazujące na możliwy związek endometriozy z zaburzeniami autoimmunologicznymi. Badania te sugerują częstsze współwystępowanie u pacjentek z endometriozą takich schorzeń jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena czy autoimmunologiczne choroby tarczycy. Ponadto w przebiegu endometriozy obserwuje się nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu odpornościowego, obejmujące między innymi zaburzenia aktywności makrofagów, limfocytów oraz zwiększone wydzielanie cytokin prozapalnych.

Dotychczasowe wyniki badań nie stanowią jednak bezspornego dowodu na autoimmunologiczną etiologię endometriozy. Mimo to obserwowane zależności mogą stanowić istotny kierunek dalszych analiz nad patogenezą tej choroby. Wydaje się zatem zasadne prowadzenie kolejnych badań, które pozwoliłyby jednoznacznie ustalić, czy mechanizmy autoimmunologiczne rzeczywiście odgrywają kluczową rolę w rozwoju endometriozy.

Związek endometriozy z zaburzeniami autoimmunologicznymi

Artykuł „The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis”[1], opublikowany w 2019 roku przez Ninę Shigesi i współpracowników w prestiżowym czasopiśmie Human Reproduction Update, należy do najważniejszych współczesnych opracowań analizujących związek między endometriozą a chorobami autoimmunologicznymi. Autorzy podjęli próbę odpowiedzi na pytanie, które od wielu lat pojawiało się zarówno w praktyce klinicznej, jak i w badaniach naukowych: czy endometrioza może być związana z zaburzeniami autoimmunologicznymi i czy kobiety cierpiące na tę chorobę częściej zapadają również na inne schorzenia o podłożu immunologicznym.

Badanie miało charakter systematycznego przeglądu literatury oraz metaanalizy. Naukowcy przeanalizowali publikacje znajdujące się w największych światowych bazach danych medycznych, takich jak MEDLINE, Embase, Web of Science i CINAHL. Uwzględniono prace opublikowane do kwietnia 2018 roku. Ostatecznie do analizy zakwalifikowano 26 badań obejmujących różne populacje kobiet oraz różne modele badawcze – od badań kohortowych po badania kliniczno-kontrolne i populacyjne.

Wyniki analizy okazały się bardzo interesujące. Autorzy wykazali, że u kobiet z endometriozą częściej niż w populacji ogólnej występowały różne choroby autoimmunologiczne. Dotyczyło to między innymi tocznia rumieniowatego układowego, zespołu Sjögrena, reumatoidalnego zapalenia stawów, celiakii, stwardnienia rozsianego, autoimmunologicznych chorób tarczycy, choroby Addisona oraz nieswoistych chorób zapalnych jelit. Zależności te były w wielu przypadkach statystycznie istotne, co sugeruje, że pomiędzy endometriozą a zaburzeniami odporności istnieją rzeczywiste powiązania biologiczne.

Autorzy zwracają uwagę, że endometrioza od dawna przestaje być postrzegana wyłącznie jako choroba ginekologiczna związana z nieprawidłowym umiejscowieniem tkanki endometrium poza macicą. Coraz więcej danych wskazuje bowiem, że w jej rozwoju dużą rolę odgrywa przewlekły stan zapalny oraz nieprawidłowa odpowiedź układu odpornościowego. W przebiegu endometriozy obserwuje się zaburzenia aktywności makrofagów, limfocytów i komórek NK, a także zwiększone wydzielanie cytokin prozapalnych. Układ immunologiczny nie eliminuje skutecznie komórek endometrium znajdujących się poza jamą macicy, co umożliwia ich przetrwanie, namnażanie i tworzenie ognisk choroby. Prowadzi to do przewlekłego stanu zapalnego, powstawania zrostów, włóknienia tkanek oraz przewlekłego bólu.

Jednocześnie autorzy bardzo wyraźnie podkreślają, że mimo obecności licznych cech immunologicznych i częstszego współwystępowania chorób autoimmunologicznych, endometrioza nie może być obecnie jednoznacznie uznana za klasyczną chorobę autoimmunologiczną. W przeciwieństwie do takich schorzeń jak toczeń czy reumatoidalne zapalenie stawów, nie stwierdza się tu bowiem jednego charakterystycznego mechanizmu autoagresji ani swoistych autoprzeciwciał, które byłyby obecne u wszystkich pacjentek. Według autorów, patogeneza endometriozy jest bardziej złożona i obejmuje jednocześnie czynniki hormonalne, genetyczne, zapalne, środowiskowe oraz immunologiczne. Należy jednak zauważyć, że wskazywana przez autorów wieloczynnikowość patogenezy endometriozy nie musi automatycznie wykluczać jej możliwej etiologii autoimmunologicznej. Współczesne podejście do chorób przewlekłych coraz częściej uwzględnia ich złożony, wielopoziomowy charakter, obejmujący jednoczesne oddziaływanie czynników hormonalnych, genetycznych, immunologicznych, środowiskowych i zapalnych. Z perspektywy medycyny systemowej, odchodzącej od redukcjonistycznego paradygmatu kartezjańskiego, procesy autoimmunologiczne mogą stanowić jeden z elementów szerszej, wzajemnie powiązanej sieci mechanizmów patofizjologicznych, a nie jedyny i wyizolowany czynnik sprawczy choroby.

Dużą wartością tej publikacji jest ostrożność autorów w interpretacji wyników. Naukowcy uczciwie wskazują, że jakość części analizowanych badań była ograniczona, a niektóre prace mogły być obciążone błędami metodologicznymi i statystycznymi. Spośród 26 uwzględnionych badań jedynie pięć uznano za wysokiej jakości, choć większość z nich również potwierdzała istnienie związku pomiędzy endometriozą a co najmniej jedną chorobą autoimmunologiczną.

Publikacja Shigesi i współpracowników miała duży wpływ na późniejsze badania nad endometriozą. Po jej ukazaniu się zaczęto jeszcze intensywniej analizować rolę układu odpornościowego, przewlekłego stanu zapalnego oraz wspólnych mechanizmów genetycznych w rozwoju tej choroby. Obecnie wielu badaczy uważa, że endometrioza znajduje się na pograniczu chorób hormonalnych, zapalnych i immunologicznych, a jej związek z autoimmunizacją jest bardzo prawdopodobny, choć nadal nie do końca wyjaśniony.

Immunologiczne i autoimmunologiczne aspekty endometriozy

Artykuł „The link between immunity, autoimmunity and endometriosis”[2] stanowi przegląd współczesnej wiedzy dotyczącej roli układu odpornościowego w patogenezie endometriozy oraz możliwych związków tej choroby z procesami autoimmunologicznymi. Autorzy wskazują, że endometrioza nie jest wyłącznie schorzeniem ginekologicznym związanym z obecnością tkanki endometrialnej poza jamą macicy, lecz chorobą o znacznie bardziej złożonym charakterze biologicznym, w której istotną rolę odgrywają przewlekły stan zapalny oraz zaburzenia odpowiedzi immunologicznej.

W publikacji podkreślono, że u kobiet cierpiących na endometriozę obserwuje się liczne nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Dotyczy to między innymi zaburzonej aktywności makrofagów, limfocytów T i komórek NK, zwiększonego wydzielania cytokin prozapalnych oraz nieprawidłowej odpowiedzi zapalnej w obrębie jamy otrzewnej. Według autorów może to prowadzić do sytuacji, w której organizm nie eliminuje skutecznie komórek endometrium przemieszczających się poza macicę, co umożliwia ich przetrwanie, proliferację i tworzenie ognisk endometriozy. Procesowi temu towarzyszy przewlekły stan zapalny, włóknienie tkanek, rozwój zrostów oraz powstawanie nowych naczyń krwionośnych odżywiających zmiany chorobowe.

Publikacja zwraca uwagę, że patogeneza endometriozy ma charakter wieloczynnikowy i obejmuje współdziałanie mechanizmów hormonalnych, genetycznych, zapalnych, środowiskowych i immunologicznych. Autorzy wskazują jednak, iż wieloczynnikowość procesu chorobowego nie wyklucza potencjalnego udziału autoimmunizacji w rozwoju choroby. W świetle współczesnych koncepcji medycyny systemowej endometrioza może być postrzegana jako efekt wzajemnego oddziaływania wielu zaburzonych szlaków biologicznych, a układ odpornościowy może stanowić jeden z kluczowych elementów tego procesu.

W podsumowaniu autorzy stwierdzają, że obecny stan wiedzy nie pozwala jeszcze jednoznacznie uznać endometriozy za klasyczną chorobę autoimmunologiczną, jednak istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na istotny udział zaburzeń immunologicznych w jej rozwoju. Z tego względu konieczne wydaje się prowadzenie dalszych badań nad rolą układu odpornościowego oraz procesów autoimmunologicznych w patogenezie endometriozy.

Endometrioza jako potencjalna choroba autoimmunologiczna

Artykuł „Treating endometriosis as an autoimmune disease” autorstwa W.B. Nothnicka, opublikowany w 2001 roku, należy do jednych z pierwszych prac, które w sposób wyraźny postawiły hipotezę o możliwym autoimmunologicznym charakterze endometriozy.[3] Autor analizuje podobieństwa pomiędzy endometriozą a klasycznymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Crohna czy łuszczyca, wskazując, że schorzenia te wykazują wiele wspólnych cech patofizjologicznych.

W publikacji podkreślono, że u kobiet cierpiących na endometriozę często obserwuje się zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego, obejmujące obecność autoprzeciwciał, zwiększoną aktywność cytokin prozapalnych oraz nieprawidłową odpowiedź immunologiczną w obrębie jamy otrzewnej. Zdaniem autora układ odpornościowy nie eliminuje skutecznie komórek endometrium przemieszczających się poza jamę macicy, co umożliwia ich przetrwanie i rozwój ognisk choroby. Towarzyszy temu przewlekły proces zapalny, angiogeneza oraz powstawanie zrostów i włóknienia tkanek.

Autor zwraca również uwagę na częstsze współwystępowanie endometriozy z innymi schorzeniami o podłożu immunologicznym, co może sugerować istnienie wspólnych mechanizmów patogenetycznych. W pracy zaakcentowano, że podobnie jak w wielu chorobach autoimmunologicznych, w endometriozie dochodzi do przewlekłej aktywacji układu immunologicznego oraz utrzymywania się stanu zapalnego mimo braku skutecznej eliminacji czynnika wywołującego. Z tego względu autor proponuje rozważenie nowego podejścia terapeutycznego, w którym endometrioza byłaby częściowo traktowana jako choroba immunologiczna, a leczenie mogłoby obejmować również modulację odpowiedzi odpornościowej.

Publikacja nie przedstawia jednoznacznego dowodu, że endometrioza jest klasyczną chorobą autoimmunologiczną. Autor wskazuje raczej, że liczne podobieństwa immunologiczne i zapalne uzasadniają potrzebę dalszych badań nad rolą autoimmunizacji w rozwoju choroby. Artykuł ten odegrał istotną rolę w rozwoju późniejszych badań nad immunopatogenezą endometriozy i przyczynił się do szerszego zainteresowania związkiem tej choroby z zaburzeniami funkcjonowania układu odpornościowego.

Związek pomiędzy odpornością, autoimmunizacją i endometriozą

Artykuł „The link between immunity, autoimmunity and endometriosis” autorstwa Zhang i współpracowników koncentruje się na analizie roli układu odpornościowego w rozwoju endometriozy oraz na próbie wyjaśnienia, dlaczego choroba ta wykazuje cechy charakterystyczne dla przewlekłych schorzeń immunologicznych.[4] Autorzy podkreślają, że współczesne badania coraz częściej odchodzą od postrzegania endometriozy wyłącznie jako lokalnego schorzenia ginekologicznego, wskazując na jej ogólnoustrojowy charakter oraz złożone mechanizmy patofizjologiczne.

W pracy zwrócono uwagę, że jednym z kluczowych problemów w przebiegu endometriozy może być zaburzona zdolność organizmu do prawidłowego rozpoznawania i eliminowania komórek endometrium przemieszczających się poza jamę macicy. W prawidłowych warunkach układ odpornościowy powinien usuwać tego rodzaju komórki, jednak u pacjentek z endometriozą mechanizmy te wydają się niewystarczające lub nieprawidłowo regulowane. Powoduje to możliwość przetrwania i dalszego rozwoju zmian endometrialnych poza ich naturalnym środowiskiem.

Autorzy wskazują również, że przewlekły charakter choroby może wynikać z utrzymywania się nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej oraz zaburzeń równowagi pomiędzy procesami prozapalnymi i ochronnymi. W efekcie dochodzi do utrwalania zmian chorobowych, rozwoju włóknienia oraz stopniowego pogłębiania się objawów klinicznych. Zwrócono także uwagę na znaczenie wzajemnych zależności pomiędzy układem hormonalnym a odpornościowym, podkreślając, że estrogeny mogą wpływać na aktywność mechanizmów immunologicznych uczestniczących w rozwoju choroby.

Ryc. 3. Przewlekła aktywacja układu immunologicznego w endometriozie.

W publikacji zaakcentowano również znaczenie czynników genetycznych i środowiskowych, które mogą wpływać na podatność organizmu na rozwój endometriozy. Autorzy sugerują, że choroba ta prawdopodobnie powstaje w wyniku współdziałania wielu zaburzonych szlaków biologicznych, a jej patogeneza ma charakter wieloczynnikowy i dynamiczny. Jednocześnie podkreślają, że obecny stan wiedzy nie pozwala jeszcze jednoznacznie rozstrzygnąć, czy endometrioza powinna zostać uznana za chorobę autoimmunologiczną, choć liczne obserwacje wskazują na istotny udział mechanizmów immunologicznych w jej rozwoju.

Perspektywy diagnostyczne i terapeutyczne

Przytoczona powyżej literatura przedmiotu, choć nie dostarczyła dotychczas niepodważalnych dowodów pozwalających jednoznacznie uznać endometriozę za klasyczną chorobę autoimmunologiczną, wskazuje jednak na istnienie licznych mechanizmów immunologicznych mogących odgrywać istotną rolę w patogenezie tego schorzenia. Coraz większa liczba badań dotyczących zaburzeń odpowiedzi immunologicznej, przewlekłego stanu zapalnego oraz współwystępowania chorób autoimmunologicznych u pacjentek z endometriozą pozwala przypuszczać, że procesy autoimmunologiczne mogą stanowić jeden z ważnych elementów rozwoju choroby. Przyjęcie takiej perspektywy mogłoby nie tylko przyczynić się do lepszego usystematyzowania endometriozy pod względem epidemiologicznym i nozologicznym, lecz również otworzyć nowe możliwości terapeutyczne oraz profilaktyczne.

W ostatnich latach pojawiły się bowiem doniesienia wskazujące, że niektóre preparaty o działaniu immunomodulującym, przeciwzapalnym lub wpływającym na odpowiedź immunologiczną mogą wykazywać korzystny wpływ na przebieg endometriozy. Przykładem są badania nad zastosowaniem hydroksychlorochiny, wykorzystywanej między innymi w leczeniu chorób autoimmunologicznych, która może ograniczać przewlekły stan zapalny oraz aktywność niektórych mechanizmów immunologicznych związanych z rozwojem zmian endometrialnych. Obiecujące wyniki uzyskiwano również w przypadku stosowania N-acetylocysteiny (NAC), wykazującej działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne, której podawanie wiązano w części badań ze zmniejszeniem rozmiarów torbieli endometrialnych oraz ograniczeniem dolegliwości bólowych. Zainteresowanie badaczy budzi także witamina D, postrzegana obecnie nie tylko jako regulator gospodarki wapniowo-fosforanowej, ale również jako istotny modulator odpowiedzi immunologicznej. Niektóre obserwacje sugerują, że jej niedobór może korelować z większym nasileniem zmian endometrialnych i przewlekłego stanu zapalnego.

Choć wyniki tych badań nadal wymagają dalszego potwierdzenia w dużych analizach klinicznych, kierunek prowadzonych obecnie prac wskazuje, że przyszłe leczenie endometriozy może obejmować nie tylko terapię hormonalną i chirurgiczną, lecz również oddziaływanie na mechanizmy immunologiczne uczestniczące w rozwoju choroby.

Wpływ szczepień na układ immunologiczny a częstość występowania endometriozyImmunologiczne mechanizmy działania szczepień

Szczepienia ochronne należą do najważniejszych osiągnięć współczesnej medycyny prewencyjnej i stanowią podstawowe narzędzie ograniczania występowania chorób zakaźnych. Mechanizm ich działania opiera się na kontrolowanej stymulacji układu odpornościowego poprzez podanie antygenu lub materiału genetycznego umożliwiającego czasową syntezę określonych białek wirusowych bądź bakteryjnych. Celem tego procesu jest wywołanie odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do wytworzenia pamięci immunologicznej, która umożliwia szybszą i skuteczniejszą reakcję organizmu w przypadku kontaktu z rzeczywistym patogenem.

Zgodnie z przedstawianą i powszechnie obowiązującą wiedzą akademicką, w odpowiedzi na podanie szczepionki dochodzi do aktywacji zarówno odporności wrodzonej, jak i nabytej. W pierwszej fazie aktywowane zostają komórki prezentujące antygen, przede wszystkim makrofagi i komórki dendrytyczne, które rozpoznają podany antygen jako czynnik obcy dla organizmu. Następnie dochodzi do wydzielania mediatorów zapalnych oraz aktywacji limfocytów T i limfocytów B odpowiedzialnych za rozwój swoistej odpowiedzi immunologicznej. Efektem tego procesu jest produkcja przeciwciał oraz powstanie komórek pamięci immunologicznej mogących utrzymywać się w organizmie przez wiele lat.

Współczesne szczepionki wykorzystują różne technologie immunologiczne. Klasyczne szczepionki inaktywowane zawierają zabite drobnoustroje lub ich fragmenty, natomiast szczepionki żywe atenuowane wykorzystują osłabione formy patogenów zdolne do wywołania kontrolowanej odpowiedzi odpornościowej. W ostatnich latach szczególne znaczenie w przemyśle farmaceutycznym uzyskały szczepionki wykorzystujące technologię mRNA oraz wektory wirusowe, których działanie polega na dostarczeniu komórkom informacji genetycznej umożliwiającej czasową produkcję określonych antygenów wirusowych. Mechanizmy te prowadzą do aktywacji zarówno odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej.

Istotną rolę w działaniu szczepień odgrywają również adiuwanty, czyli substancje wzmacniające odpowiedź immunologiczną organizmu. Ich zadaniem jest zwiększenie skuteczności prezentacji antygenu oraz nasilenie aktywacji komórek układu odpornościowego. W niektórych przypadkach nadmierna lub nieprawidłowo regulowana stymulacja immunologiczna może jednak prowadzić do przejściowych reakcji zapalnych lub zaburzeń immunologicznych. Zjawisko to stało się przedmiotem licznych badań dotyczących potencjalnego wpływu szczepień na rozwój lub zaostrzenie chorób o podłożu autoimmunologicznym.

Współczesna immunologia podkreśla, że odpowiedź organizmu na szczepienie zależy od wielu czynników indywidualnych, obejmujących predyspozycje genetyczne, stan układu odpornościowego, wiek, czynniki hormonalne, środowiskowe oraz współistniejące choroby przewlekłe. Z tego względu reakcja immunologiczna wywoływana przez szczepienia może mieć charakter zróżnicowany i indywidualny, co stanowi jeden z istotnych kierunków badań współczesnej medycyny immunologicznej.

W kontekście immunologicznych mechanizmów działania szczepień należy również uwzględnić problem bezpieczeństwa substancji pomocniczych, w tym adiuwantów oraz nośników wykorzystywanych w nowoczesnych preparatach immunizacyjnych. W literaturze naukowej dostępne są publikacje wskazujące na działania niepożądane związków glinu stosowanych jako adiuwanty, zwłaszcza w odniesieniu do ich możliwego wpływu na procesy neuroimmunologiczne i zapalne. Część autorów wskazywała na związki ekspozycji na aluminium ze szczepionek z zaburzeniami neurorozwojowymi, w tym spektrum autyzmu, ADHD czy zespołem Aspergera. Przykładem takiego stanowiska jest publikacja Tomljenovic i Shaw, w której autorzy wskazywali na możliwość indukowania przez adiuwanty glinowe zaburzeń neuroimmunologicznych.

Należy jednak zaznaczyć, że zagadnienie to pozostaje przedmiotem istotnych sporów metodologicznych. Nowsze, duże badania populacyjne nie potwierdziły jednoznacznego związku między ekspozycją na szczepionki adsorbowane na aluminium a zwiększonym ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych, autoimmunologicznych lub alergicznych. Przykładem jest duńskie badanie kohortowe obejmujące ponad milion dzieci, w którym nie wykazano zwiększonego ryzyka takich zaburzeń w związku z ekspozycją na szczepionki zawierające adiuwanty glinowe.

Odrębnego omówienia wymaga polietylen glikolu, czyli PEG, stosowany nie jako klasyczny adiuwant, lecz jako składnik pomocniczy w niektórych preparatach opartych na technologii mRNA, zwłaszcza w nanocząstkach lipidowych. W literaturze opisano możliwość występowania przeciwciał anty-PEG oraz reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych. Badania eksperymentalne, także z wykorzystaniem modeli świńskich, wskazywały, że przeciwciała anty-PEG mogą uczestniczyć w mechanizmie reakcji nadwrażliwości po podaniu preparatów mRNA-LNP.

Z punktu widzenia dalszej analizy endometriozy istotne jest więc nie tyle kategoryczne rozstrzyganie, czy szczepienia są „bezpieczne” albo „niebezpieczne” jako cała grupa interwencji, ile zbadanie, czy u części osób predysponowanych genetycznie, hormonalnie lub immunologicznie określone składniki szczepionek mogą prowadzić do nietypowej, przedłużonej lub dysregulowanej odpowiedzi odpornościowej. Takie ujęcie pozostaje zgodne zarówno z zasadą rzetelności naukowej, jak i z zasadą primum non nocere, ponieważ wymaga równoczesnej oceny potencjalnych korzyści, ograniczeń dowodowych oraz możliwych działań niepożądanych.

Potencjalny wpływ adiuwantów glinowych na rozwój zaburzeń neurorozwojowych – analiza pracy Tomljenovic i Shaw

Artykuł Luciji Tomljenovic i Christophera A. Shaw „Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism?”, opublikowany w 2011 roku w czasopiśmie Journal of Inorganic Biochemistry, należy do uznawanych za jedną najbardziej kontrowersyjnych publikacji dotyczących bezpieczeństwa adiuwantów glinowych stosowanych w szczepionkach. Autorzy podjęli próbę wykazania związku pomiędzy wzrastającą ekspozycją dzieci na aluminium zawarte w szczepionkach a rosnącą częstością występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD).[5]

Punktem wyjścia dla autorów była obserwacja, że w ostatnich dekadach w wielu krajach rozwiniętych zwiększała się zarówno liczba szczepień podawanych dzieciom, jak i całkowita ilość aluminium pochodzącego z adiuwantów szczepionkowych. Tomljenovic i Shaw wskazali, że aluminium jest substancją wykazującą potencjalne właściwości neurotoksyczne, a jego wpływ na rozwijający się układ nerwowy może być szczególnie istotny w okresie niemowlęcym. Autorzy podkreślili, iż ich celem było zbadanie, „whether exposure to Al from vaccines could be contributing to the rise in ASD prevalence” [czy narażenie na glin (Al) pochodzący ze szczepionek mogłoby przyczyniać się do wzrostu częstości występowania ASD (zaburzeń ze spektrum autyzmu)], czyli czy ekspozycja na aluminium pochodząca ze szczepionek może przyczyniać się do wzrostu częstości autyzmu.

W pracy przeanalizowano dane epidemiologiczne dotyczące harmonogramów szczepień dziecięcych oraz ilości aluminium zawartego w szczepionkach stosowanych w różnych krajach. Autorzy zestawili te informacje z danymi dotyczącymi rozpowszechnienia zaburzeń ze spektrum autyzmu. Według przedstawionych analiz kraje o większej ekspozycji dzieci na adiuwanty glinowe miały wykazywać wyższe wskaźniki ASD. Autorzy wskazywali ponadto na istnienie korelacji pomiędzy ilością aluminium podawanego niemowlętom a wzrostem liczby diagnoz autyzmu w Stanach Zjednoczonych.

W artykule omówiono również potencjalne mechanizmy biologiczne, które mogłyby tłumaczyć obserwowane zależności. Zdaniem autorów aluminium może oddziaływać na układ nerwowy poprzez indukowanie przewlekłego stanu zapalnego, aktywację komórek mikrogleju oraz zaburzenia procesów neuroimmunologicznych. Autorzy przywoływali wcześniejsze badania eksperymentalne sugerujące, że aluminium może przenikać do mózgu oraz wpływać na funkcjonowanie neuronów i komórek glejowych. W pracy wskazano także, że niemowlęta i małe dzieci mogą być szczególnie podatne na potencjalne działanie neurotoksyczne aluminium ze względu na niedojrzałość bariery krew–mózg oraz rozwijający się układ odpornościowy.

Tomljenovic i Shaw wskazują ponadto, że bezpieczeństwo adiuwantów glinowych nie zostało w perspektywie długoterminowej dostatecznie zbadane. Autorzy zwracali uwagę, iż większość badań dotyczących bezpieczeństwa szczepionek koncentruje się na krótkoterminowych działaniach niepożądanych, natomiast znacznie mniej analiz dotyczy potencjalnych przewlekłych następstw neuroimmunologicznych. W artykule pojawiło się stwierdzenie, że „bezpieczeństwo osób zaszczepionych takimi szczepionkami nie zostało uwzględnione” w wystarczającym stopniu, co autorzy odnosili do potrzeby prowadzenia bardziej szczegółowych badań toksykologicznych i epidemiologicznych.

Mimo licznych kontrowersji publikacja Tomljenovic i Shaw odegrała istotną rolę w debacie dotyczącej bezpieczeństwa adiuwantów szczepionkowych oraz potrzeby prowadzenia dalszych badań nad immunologicznymi i neurotoksycznymi następstwami przewlekłej ekspozycji na aluminium. Artykuł stał się również jednym z punktów odniesienia dla późniejszych analiz dotyczących potencjalnego wpływu czynników środowiskowych i immunologicznych na rozwój zaburzeń neurorozwojowych.

2.2.3. Reakcje pseudoanafilaktyczne na PEG i aktywacja układu dopełniacza – badania na modelu świńskim

Artykuł „Pseudo-anaphylaxis to Polyethylene Glycol (PEG)-Coated Liposomes: Roles of Anti-PEG IgM and Complement Activation in a Porcine Model of Human Infusion Reactions” autorstwa Kozmy i współpracowników, opublikowany w 2019 roku w czasopiśmie ACS Nano, dotyczy immunologicznych reakcji organizmu na nanocząstki pokryte polietylenem glikolu (PEG).[6] Praca koncentruje się przede wszystkim na mechanizmach reakcji pseudoanafilaktycznych obserwowanych po podaniu preparatów zawierających PEG oraz na możliwej roli przeciwciał anty-PEG i aktywacji układu dopełniacza w rozwoju tych reakcji.

Autorzy zwracają uwagę, że PEG od wielu lat stosowany jest w farmakologii i technologii medycznej jako substancja stabilizująca oraz zwiększająca trwałość i biodostępność preparatów opartych na nanocząstkach lipidowych i liposomach. Jednocześnie coraz więcej badań zaczęło wskazywać, że u części organizmów PEG może wywoływać nieprawidłową odpowiedź immunologiczną. Celem pracy było ustalenie, czy reakcje przypominające anafilaksję mogą być związane z obecnością przeciwciał przeciwko PEG oraz z aktywacją układu dopełniacza odpowiedzialnego za reakcje zapalne organizmu.

Badania przeprowadzono na modelu świńskim, który według autorów dobrze odzwierciedla reakcje immunologiczne występujące u ludzi podczas podawania preparatów liposomalnych. Zwierzętom podawano liposomy pokryte PEG, a następnie analizowano parametry hemodynamiczne, reakcje zapalne oraz poziom aktywacji układu odpornościowego. W trakcie doświadczeń obserwowano między innymi gwałtowne zmiany ciśnienia płucnego, zaburzenia krążeniowe oraz objawy odpowiadające reakcji pseudoanafilaktycznej. Autorzy wykazali, że reakcjom tym towarzyszyła aktywacja układu dopełniacza oraz obecność przeciwciał klasy IgM skierowanych przeciwko PEG.

W pracy podkreślono, że mechanizm ten może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ preparaty zawierające PEG są szeroko wykorzystywane w nowoczesnych technologiach medycznych, w tym również w systemach dostarczania leków opartych na nanocząstkach lipidowych. Autorzy wskazywali, że reakcje pseudoanafilaktyczne mogą być wynikiem tzw. CARPA (Complement Activation-Related PseudoAllergy), czyli reakcji pseudoalergicznej zależnej od aktywacji dopełniacza. Według przedstawionych danych przeciwciała anty-PEG mogą nasilać aktywację układu odpornościowego i zwiększać ryzyko gwałtownych reakcji immunologicznych po ekspozycji na PEG.

Autorzy zwrócili również uwagę, że problem immunogenności PEG może mieć szersze znaczenie dla bezpieczeństwa preparatów opartych na nanotechnologii medycznej. Wskazano, że część populacji może posiadać wcześniej istniejące przeciwciała anty-PEG powstałe wskutek wcześniejszego kontaktu z kosmetykami, lekami lub produktami przemysłowymi zawierającymi PEG. Może to prowadzić do zwiększonej podatności na reakcje nadwrażliwości po podaniu preparatów wykorzystujących tę substancję.

Publikacja Kozmy i współpracowników stała się jedną z częściej cytowanych prac dotyczących immunologicznych następstw ekspozycji na PEG oraz mechanizmów reakcji pseudoanafilaktycznych związanych z preparatami nanoliposomalnymi. Autorzy podkreślili konieczność dalszych badań nad bezpieczeństwem immunologicznym preparatów wykorzystujących PEG, szczególnie w kontekście indywidualnej podatności organizmu na reakcje nadwrażliwości i aktywację układu dopełniacza.

Ryc. 4. Bariera krew-mózg (BBB)

Bariera krew–mózg i jej immunologiczne znaczenie

Bariera krew–mózg (BBB, Blood–Brain Barrier) stanowi jeden z najbardziej wyspecjalizowanych mechanizmów ochronnych organizmu człowieka. Jej podstawową funkcją jest utrzymanie stabilnego środowiska biochemicznego ośrodkowego układu nerwowego poprzez selektywną kontrolę wymiany substancji pomiędzy krwią a tkanką nerwową. Dzięki swojej szczelności BBB chroni neurony przed działaniem toksyn, patogenów, mediatorów zapalnych oraz nadmierną aktywacją układu odpornościowego. Współczesna neuroimmunologia postrzega jednak barierę krew–mózg nie jako bierną strukturę anatomiczną, lecz jako aktywny regulator komunikacji pomiędzy układem nerwowym a immunologicznym.[7]

W ostatnich dekadach liczne badania wykazały, że zaburzenie integralności BBB może odgrywać istotną rolę w patogenezie chorób neurologicznych, neurodegeneracyjnych oraz autoimmunologicznych. Zwiększona przepuszczalność bariery umożliwia migrację komórek immunologicznych, cytokin prozapalnych oraz autoprzeciwciał do ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc do rozwoju lub nasilenia procesów neurozapalnych. Mechanizmy te obserwowane są między innymi w stwardnieniu rozsianym, neuropsychiatrycznej postaci tocznia rumieniowatego układowego, chorobie Alzheimera oraz autoimmunologicznych zapaleniach mózgu.[8]

Struktura molekularna i rola fizjologiczna BBB

Bariera krew–mózg jest złożonym układem komórkowym tworzącym wyspecjalizowaną granicę pomiędzy krążeniem ogólnoustrojowym a tkanką nerwową mózgu. Jej podstawowym elementem są komórki śródbłonka naczyń włosowatych ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujące się wyjątkowo wysokim stopniem szczelności oraz ograniczoną przepuszczalnością dla większości substancji obecnych we krwi. Komórki te połączone są rozbudowanym systemem połączeń ścisłych (tight junctions), tworzonych między innymi przez klaudyny, okludynę oraz białka ZO-1, ZO-2 i ZO-3.[9]

Integralną część BBB stanowią również perycyty, błona podstawna oraz wypustki końcowe astrocytów, które wraz ze śródbłonkiem tworzą tzw. jednostkę nerwowo-naczyniową (neurovascular unit). Astrocyty uczestniczą w utrzymaniu szczelności bariery poprzez wydzielanie czynników troficznych i immunomodulujących, natomiast perycyty odpowiadają za stabilizację naczyń oraz regulację przepuszczalności śródbłonka.[10]

BBB wykazuje wysoką selektywność transportową. Niewielkie cząsteczki lipofilne, takie jak tlen czy dwutlenek węgla, mogą przenikać przez barierę drogą dyfuzji biernej. Substancje niezbędne dla metabolizmu mózgu, w tym glukoza i aminokwasy, transportowane są przy udziale wyspecjalizowanych białek transportujących, takich jak GLUT1.[11]

Immunologiczne funkcje bariery krew–mózg

Współczesne badania neuroimmunologiczne wskazują, że BBB pełni aktywną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Komórki śródbłonka naczyń mózgowych nie tylko ograniczają przenikanie potencjalnie szkodliwych substancji, lecz uczestniczą również w odbiorze oraz przekazywaniu sygnałów immunologicznych (Banks W.A., 2015).

Jedną z podstawowych funkcji immunologicznych BBB jest utrzymywanie tzw. immunologicznego przywileju ośrodkowego układu nerwowego. W warunkach fizjologicznych bariera ogranicza migrację leukocytów, przeciwciał oraz mediatorów zapalnych do tkanki nerwowej, chroniąc neurony przed nadmierną aktywacją odpowiedzi immunologicznej i przewlekłym stanem zapalnym.[12]

BBB pozostaje jednak strukturą dynamiczną, reagującą na bodźce immunologiczne pochodzące z krążenia obwodowego. Cytokiny, chemokiny oraz inne mediatory zapalne mogą wpływać na funkcjonowanie śródbłonka, prowadząc do zmian przepuszczalności bariery oraz zwiększonej ekspresji cząsteczek adhezyjnych (cell adhesion molecules – CAMs), takich jak ICAM-1 i VCAM-1.[13] Cząsteczki te odgrywają kluczową rolę w procesie diapedezy, umożliwiając leukocytom przyleganie do śródbłonka i migrację do tkanki nerwowej.[14]

W warunkach przewlekłego stanu zapalnego zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych może prowadzić do nadmiernej migracji komórek immunologicznych do ośrodkowego układu nerwowego, nasilając procesy neurozapalne i autoimmunologiczne. Mechanizm ten odgrywa istotną rolę między innymi w stwardnieniu rozsianym, neurozapaleniu oraz wybranych chorobach neurodegeneracyjnych.[15]

Znaczenie bariery krew–mózg w procesach neuroimmunologicznych i komunikacji mózg–organizm

Bariera krew–mózg odgrywa kluczową rolę w dwukierunkowej komunikacji pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym a układem odpornościowym organizmu. Współczesna neuroimmunologia wskazuje, że sygnały zapalne pochodzące z obwodu mogą wpływać na funkcjonowanie mózgu, natomiast ośrodkowy układ nerwowy oddziałuje zwrotnie na odpowiedź immunologiczną organizmu. BBB pełni w tym procesie funkcję selektywnego regulatora przepływu cytokin, hormonów, mediatorów zapalnych oraz komórek odpornościowych (Erickson M.A., Banks W.A., 2018).

Szczególne znaczenie posiada zdolność bariery do reagowania na cytokiny prozapalne, takie jak interleukina-1β, interleukina-6 czy TNF-α. Mediatory te mogą wpływać na aktywność komórek śródbłonka, mikrogleju oraz neuronów, prowadząc do zmian funkcjonowania układów neuroprzekaźnikowych. Przewlekły stan zapalny może zaburzać neurotransmisję glutaminergiczną, serotoninergiczną oraz dopaminergiczną, wpływając na funkcje poznawcze, regulację nastroju oraz odpowiedź neuroendokrynną organizmu.[16]

Istotną rolę w tych procesach odgrywa również mikroglej, którego przewlekła aktywacja prowadzi do utrzymywania neurozapalenia oraz wtórnego uszkodzenia neuronów. Zaburzenie integralności BBB może dodatkowo nasilać ten proces poprzez umożliwienie migracji leukocytów, autoprzeciwciał oraz mediatorów zapalnych do tkanki nerwowej.[17]

Współczesne badania wskazują również, że przewlekły stan zapalny organizmu może wpływać na stopniowe osłabienie funkcji bariery krew–mózg. Zjawisko to obserwowane jest między innymi w procesie starzenia się organizmu oraz w chorobach neurodegeneracyjnych, gdzie zwiększona przepuszczalność BBB sprzyja utrzymywaniu przewlekłej aktywacji immunologicznej i neurozapalenia (Shigesi N. i wsp., 2019).

Współistnienie chorób autoimmunologicznych w endometriozie a możliwe znaczenie przełamania bariery krew–mózg

Coraz więcej badań wskazuje, że endometrioza może posiadać cechy przewlekłej choroby immunozapalnej o możliwym podłożu autoimmunologicznym. U pacjentek z endometriozą obserwuje się zwiększoną częstość współwystępowania chorób autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Hashimoto czy zespół Sjögrena.[18] Zjawisko to sugeruje istnienie wspólnych mechanizmów immunologicznych odpowiedzialnych za przewlekłą aktywację odpowiedzi zapalnej.

W wielu chorobach autoimmunologicznych istotną rolę odgrywa zaburzenie integralności bariery krew–mózg. Zwiększona przepuszczalność BBB umożliwia migrację limfocytów autoreaktywnych, autoprzeciwciał oraz cytokin prozapalnych do ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc do aktywacji mikrogleju i rozwoju neurozapalenia. Coraz więcej danych wskazuje, że przewlekły stan zapalny obecny w przebiegu endometriozy może wpływać na podobne mechanizmy neuroimmunologiczne.[19]

U kobiet z endometriozą stwierdza się podwyższone stężenia licznych cytokin prozapalnych, w tym interleukiny-1β, interleukiny-6 oraz TNF-α, a także zaburzenia funkcjonowania limfocytów T regulatorowych i obecność autoprzeciwciał.[20] Przewlekła aktywacja immunologiczna może prowadzić do destabilizacji bariery krew–mózg oraz wtórnej aktywacji procesów neurozapalnych. Mechanizmy te mogą częściowo wyjaśniać częstsze występowanie u pacjentek z endometriozą objawów neurologicznych i neuropsychiatrycznych, takich jak przewlekłe zmęczenie, zaburzenia poznawcze, depresja czy zaburzenia lękowe.

Czy istnieje związek między szczepieniami, w tym preparatami mRNA, a endometriozą u kobiet w wieku rozrodczym?

W okresie pandemii COVID-19 pojawiły się liczne doniesienia dotyczące możliwego wpływu szczepień ochronnych, w szczególności preparatów mRNA przeciwko SARS-CoV-2, na cykl menstruacyjny oraz objawy ginekologiczne u kobiet w wieku rozrodczym. Zainteresowanie to wynikało zarówno z obserwacji klinicznych, jak i zgłoszeń pacjentek dotyczących przejściowych zaburzeń miesiączkowania, nasilenia bólu menstruacyjnego czy zmian długości cyklu po szczepieniu. W krótkim czasie zagadnienie to stało się przedmiotem licznych badań epidemiologicznych, analiz farmakowigilancji oraz przeglądów systematycznych.

Współczesne dane naukowe wskazują, że po szczepieniach przeciwko COVID-19 mogą występować przejściowe zaburzenia menstruacyjne obejmujące między innymi zmianę długości cyklu, nasilenie krwawienia, bolesność miesiączkowania czy przejściowe zaburzenia regularności cyklu. Większość badań podkreśla jednak, że zmiany te mają zwykle charakter przemijający i ustępują samoistnie w ciągu kolejnych cykli menstruacyjnych.

W dyskusji dotyczącej bezpieczeństwa preparatów mRNA istotne znaczenie miały również dokumenty dotyczące badań oraz nadzoru farmakowigilancyjnego preparatu BNT162b2 firmy Pfizer/BioNTech, których publikacja została nakazana decyzją sędziego federalnego Marka Pittmana w 2022 roku. Upubliczniona dokumentacja obejmowała dziesiątki tysięcy stron materiałów dotyczących między innymi zgłoszeń działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu preparatu do obrotu. W dokumentach tych znajdowały się rozbudowane zestawienia zdarzeń określanych jako AESI (Adverse Events of Special Interest), obejmujące liczne jednostki neurologiczne, autoimmunologiczne oraz neuroimmunologiczne wymagające monitorowania farmakowigilancyjnego. Omawiana dokumentacja wskazuje, że potencjalne mechanizmy immunologiczne i neuroimmunologiczne były przedmiotem intensywnego monitorowania po wprowadzeniu preparatów mRNA do stosowania klinicznego.

Choroby neurologicznei neuroimmunologiczne	Choroby autoimmunologiczne i zapalne
Stwardnienie rozsiane	Toczeń rumieniowaty układowy
Zespół Guillaina–Barrégo	Reumatoidalne zapalenie stawów
Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia	Choroba Hashimoto
Autoimmunologiczne zapalenie mózgu	Zespół Sjögrena
Zapalenie rdzenia kręgowego	Autoimmunologiczne zapalenia naczyń
Zapalenie mózgu	Małopłytkowość immunologiczna
Zaburzenia demielinizacyjne	Miastenia
Porażenia nerwów czaszkowych	Zapalenie mięśnia sercowego
Drgawki i neurozapalenie	Zapalenie osierdzia
Narkolepsja	Choroby zakrzepowo-zapalne

Tabela 1. Wybrane choroby autoimmunologiczne i neuroimmunologiczne wymieniane w dokumentacji AESI preparatu BNT162b2

W kontekście endometriozy zagadnienie szczepień posiada szczególne znaczenie ze względu na coraz częściej podkreślany immunozapalny charakter tej choroby oraz jej współistnienie z wybranymi schorzeniami autoimmunologicznymi. Część autorów wskazuje, że przejściowa aktywacja układu odpornościowego mogłaby potencjalnie wpływać na nasilenie objawów u osób predysponowanych immunologicznie, zwłaszcza w przebiegu chorób przewlekłych związanych z zaburzeniem regulacji odpowiedzi zapalnej. Dotychczasowe dane naukowe nie pozwalają jednak na jednoznaczne potwierdzenie trwałego związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy preparatami mRNA a rozwojem endometriozy lub trwałym pogorszeniem jej przebiegu, dają jednak wystarczająca podstawę do dalszych rzetelnych badań pozbawionych ideologizacji lub marekitingu na rzecz preparatów mRNA.

Podsumowanie

Endometrioza pozostaje jedną z najbardziej złożonych i nadal nie do końca poznanych chorób współczesnej ginekologii. Choć tradycyjnie postrzegana była przede wszystkim jako schorzenie hormonalne związane z obecnością tkanki endometrialnej poza jamą macicy, to współczesne badania coraz wyraźniej wskazują na istotną rolę przewlekłego stanu zapalnego, zaburzeń odpowiedzi immunologicznej oraz mechanizmów neuroimmunologicznych w jej patogenezie. Coraz liczniejsze publikacje naukowe opisują częstsze współwystępowanie endometriozy z chorobami autoimmunologicznymi, zaburzenia funkcjonowania komórek odpornościowych, zwiększoną aktywność cytokin prozapalnych oraz możliwe znaczenie zaburzeń integralności bariery krew–mózg w przebiegu choroby.

Analiza dostępnej literatury wskazuje, że endometrioza może znajdować się na pograniczu chorób hormonalnych, zapalnych i immunologicznych. Dotychczasowe dane nie pozwalają jednak na jednoznaczne zakwalifikowanie jej jako klasycznej choroby autoimmunologicznej. Patogeneza endometriozy bowiem wydaje się mieć charakter wieloczynnikowy i obejmować współdziałanie procesów hormonalnych, genetycznych, środowiskowych, immunologicznych oraz neurozapalnych. Jednocześnie coraz więcej autorów podkreśla potrzebę dalszych badań nad rolą układu odpornościowego oraz procesów autoimmunologicznych w rozwoju tej choroby.

W kontekście szczepień ochronnych, w tym preparatów opartych na technologii mRNA przeciw COVID-19, dostępne obecnie badania wskazują na możliwość występowania zaburzeń menstruacyjnych oraz nasilenia objawów u części kobiet predysponowanych immunologicznie. Zagadnienie to pozostaje nadal przedmiotem badań epidemiologicznych, immunologicznych i klinicznych.

Istotne znaczenie dla dalszej debaty naukowej posiadają również zagadnienia związane z bezpieczeństwem immunologicznym nowoczesnych technologii szczepionkowych, w tym rola adiuwantów, nanocząstek lipidowych oraz polietylenu glikolu (PEG). Badania eksperymentalne wskazują, że u części osób mogą występować indywidualne predyspozycje do nietypowych reakcji immunologicznych, obejmujących między innymi aktywację układu dopełniacza, reakcje nadwrażliwości czy zaburzenia neuroimmunologiczne oraz przypadki zgonów będących następstwem silnego wstrząsu anafilaktycznego.

Występowanie niepożądanych odczynów poszczepiennych, w tym zgonów, chorób autoimmunologicznych i neuroimmunologicznych, jakie są sygnalizowane w doniesieniach i pracach naukowych wymagają dalszych, rzetelnych i pozbawionych jakiejkolwiek ideologii i marketingu badaniach, pamiętając, że jedynym bezwzględnym autorytetem w nauce jest prawda, zaś w naukach medycznych dodać należy jeszcze dobro pacjenta, które jest dobrem najwyższym.

Przedstawiona w niniejszym artykule analiza wskazuje, że współczesna medycyna coraz częściej odchodzi od redukcjonistycznego postrzegania chorób przewlekłych jako jednostek o pojedynczej przyczynie. Endometrioza wydaje się chorobą o charakterze systemowym, w której wzajemnie oddziałują procesy hormonalne, immunologiczne, neurozapalne i środowiskowe. Z tego względu dalsze badania powinny koncentrować się nie tylko na diagnostyce i leczeniu objawowym, lecz również na lepszym zrozumieniu mechanizmów immunologicznych i neuroimmunologicznych mogących uczestniczyć w rozwoju choroby oraz indywidualnej odpowiedzi organizmu na różne czynniki środowiskowe i medyczne.

[1] Shigesi N. i wsp.: The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis w Human Reproduction Update, 2019, Oxford.

[2] Zhang T., De Carolis C., Man G.C.W., Wang C.C.: The link between immunity, autoimmunity and endometriosis w: Autoimmunity Reviews, 2018, Amsterdam.

[3] Nothnick W.B.: Treating endometriosis as an autoimmune disease w: Fertility and Sterility, 2001, New York.

[4] Zhang T., De Carolis C., Man G.C.W., Wang C.C.: The link between immunity, autoimmunity and endometriosis w: Autoimmunity Reviews, 2018, Amsterdam.

[5] Tomljenovic L., Shaw C.A.: Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism? W: Journal of Inorganic Biochemistry, 2011, New York.

[6] Kozma G.T., Mészáros T., Vashegyi I., Fülöp T., Örfi E., Dézsi L., Rosivall L., Bavli Y., Urbanics R., Mollnes T.E., Barenholz Y., Szebeni J.: Pseudo-anaphylaxis to Polyethylene Glycol (PEG)-Coated Liposomes: Roles of Anti-PEG IgM and Complement Activation in a Porcine Model of Human Infusion Reactions – ACS Nano, 2019, Washington.

[7] Banks W.A.: The blood-brain barrier in neuroimmunology w Neurobiology of Disease, 2015.

[8] Erickson M.A., Banks W.A.: Neuroimmune Axes of the Blood-Brain Barriers and Blood-Brain Interfaces w Dialogues in Clinical Neuroscience, 2018.

[9] Abbott N.J. et al.: Structure and function of the blood-brain barrier w Neurobiology of Disease, 2010.

[10] Daneman R., Prat A.: The blood-brain barrier w Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2015.

[11] Kadry H., Noorani B., Cucullo L.: A blood-brain barrier overview on structure, function, impairment, and biomarkers of integrity w Fluids and Barriers of the CNS, 2020.

[12] Muldoon L.L. et al.: Immunologic Privilege in the Central Nervous System and the Blood–Brain Barrier w Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2013.

[13] Abbott N.J.: Inflammatory mediators and modulation of blood-brain barrier permeability w Cellular and Molecular Neurobiology, 2000.

[14] Brown K.A.: Factors modifying the migration of lymphocytes across the blood-brain barrier w Brain Research Reviews, 2001.

[15] Schreiner T.G., Romanescu C., Popescu B.O.:The Blood–Brain Barrier—A Key Player in Multiple Sclerosis Disease Mechanisms wBiomolecules, 2022.

[16] Dantzer R., O’Connor J.C., Freund G.G., Johnson R.W., Kelley K.W.: From Inflammation to Sickness and Depression: When the Immune System Subjugates the Brain w Nature Reviews Neuroscience, 2008.

[17] Banks W.A.: Aging and the blood-brain barier w Nature Aging, 2021.

[18] Stock A.D. et al.: The blood brain barrier and neuropsychiatric lupus w Autoimmunity Reviews, 2017.

[19] Huang X. et al.: Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms w CNS Neuroscience & Therapeutics, 2021.

[20] Symons L.K. et al.: The immunopathophysiology of endometriosis w Trends in Molecular Medicine, 2018.